單細胞測序助力γ-分泌酶抑制劑聯合CAR-T療法重塑腫瘤微環境機制研究

生存獲益新發現
研究揭示了BCMA基因拷貝數與無進展生存期（PFS）存在強相關性（如圖7B所示），這一發現為精準預測患者的治療反應提供了重要依據。此外，治療后可溶性BCMA（sBCMA）水平呈現持續下降的趨勢（如圖7C所示），表明該治療方案能夠有效降低sBCMA水平，進而減少其對治療效果的潛在干擾。

圖 7C：sBCMA 動態變化監測

• 快速起效：首次給藥后僅 2 小時，sBCMA 水平即開始顯著下降，表明該聯合治療方案能夠迅速發揮藥效，對 sBCMA 的產生與釋放進行有效干預。
• 顯著降幅：經過三劑治療后，sBCMA 水平的降幅達到 60% 以上，這一顯著的下降幅度充分體現了聯合療法在降低 sBCMA 水平方面的強大效力。
• 持久抑制：持續抑制效果可維持長達 96 小時，確保了治療效果的穩定性和持久性，為患者提供了長期的疾病控制保障。

• 腫瘤細胞層面：γ - 分泌酶抑制劑（GSI）通過特異性抑制 γ - 分泌酶的活性，有效阻斷了 BCMA 胞外域從腫瘤細胞表面脫落的過程，從而減少 sBCMA 的產生。單細胞分析結果顯示，BCMA 基因表達在腫瘤細胞群體中呈現出顯著的異質性（如圖 6G - H 所示），這一發現為深入理解腫瘤細胞對治療的個體化反應提供了重要依據。

免疫細胞
非經典單核細胞減少與 IL-10/TNF-α 分泌下降直接相關（圖 3E-F）

在本研究中，通過對免疫細胞的深入分析，發現非經典單核細胞（Non-classical Monocytes, NCM）的比例顯著減少，這一變化與 IL-10 和 TNF-α 分泌的下降存在直接相關性。非經典單核細胞在免疫系統中具有重要的免疫監視和調節功能。它們通過分泌細胞因子如 IL-10 和 TNF-α，參與調節炎癥反應和免疫應答。IL-10 是一種具有免疫抑制作用的細胞因子，能夠下調單核細胞表面主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）的表達，降低其抗原呈遞作用，從而抑制炎癥反應。TNF-α 則是一種促炎細胞因子，能夠激活免疫細胞并促進炎癥反應。因此，非經典單核細胞的減少及其相關細胞因子分泌的變化，可能對整體免疫微環境產生重要影響，進而影響治療效果和疾病進展。

未來展望
目前，已有 12 項臨床試驗正在開展，旨在深入探索 GSI 與 BCMA 靶向藥物聯合應用的潛力。單細胞多組學技術憑借其強大的解析能力，為個性化治療提供了新的靶點，例如 MCL1 通路的激活。

行業銳評
“這項研究首次系統揭示了 GSI 對腫瘤 - 免疫微環境的雙重調控機制，為 BCMA 靶向治療耐藥難題提供了創新解決方案。” ——《Blood》同期述評