利用Fiber-seq進(jìn)行人腦的單一染色質(zhì)纖維剖面分析和組蛋白位置映射

瀏覽次數(shù)：705　發(fā)布日期：2025-8-27　來(lái)源：PacBio微信公眾號(hào)

核小體是染色質(zhì)的基本單位，但人類大腦及復(fù)雜組織缺乏基因組尺度的核小體定位圖譜；傳統(tǒng)染色質(zhì)可及性技術(shù)（如 ATAC-seq、DNase-seq）依賴核酸酶消化，存在分辨率低（峰大小被高估）、序列偏好、需 PCR 擴(kuò)增等缺陷，且無(wú)法覆蓋人類基因組中的重復(fù)序列、結(jié)構(gòu)變異區(qū)域。

來(lái)自美國(guó)西奈山醫(yī)學(xué)院，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校和華盛頓大學(xué)的科學(xué)家利用Fiber-seq技術(shù)對(duì)人類前額葉皮層（PFC）經(jīng) FACS 分選的NeuN + 神經(jīng)元和NeuN - 非神經(jīng)元細(xì)胞核進(jìn)行分析，實(shí)現(xiàn)基因組尺度上10kb 染色質(zhì)纖維的核小體定位 mapping；該技術(shù)以單分子分辨率解析轉(zhuǎn)錄因子足跡、序列特異性核小體陣列固定，且能更精準(zhǔn)界定核小體缺失區(qū)域（NDRs），不僅復(fù)現(xiàn)染色質(zhì)可及性圖譜且分辨率更優(yōu)，還發(fā)現(xiàn) 20000 個(gè)含逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子等重復(fù)序列的獨(dú)特 NDRs、單倍型特異性染色質(zhì)模式及單纖維水平順式調(diào)控元件共激活，填補(bǔ)了人類大腦核小體定位圖譜的空白。

實(shí)驗(yàn)主要結(jié)論：

1）Fiber-seq 檢測(cè)的 NDRs 與 ATAC-seq 峰高度相關(guān)，但是Fiber-seq檢測(cè)的分辨率更高。Fiber-seq 峰中位數(shù)僅 231bp，顯著短于 ATAC-seq 的 1140bp，可更精準(zhǔn)界定 NDR 邊界。

基因位點(diǎn)示例：GRIN1（神經(jīng)元特異基因）的 FIRE 峰在 NeuN + 纖維中更顯著，MALAT1（非神經(jīng)元特異）在 NeuN - 中更顯著。紅色代表 NeuN+（神經(jīng)元），藍(lán)色代表 NeuN-（非神經(jīng)元）；H3K4me3（綠色）是啟動(dòng)子活性標(biāo)記，H3K27ac（紅色）是增強(qiáng)子活性標(biāo)記。

2）總計(jì)檢測(cè)到 43457 個(gè) Fiber-seq 峰，其中 60%（19978 個(gè)）來(lái)自重復(fù)序列（LINE 占比最高，其次為 SINE、衛(wèi)星序列），包括占人類基因組 2.5% 的古老 SINE（MIRs），填補(bǔ)傳統(tǒng)技術(shù) “盲區(qū)”。

3）基于 T2T-CHM13v2.0 基因組，94.8% 的長(zhǎng)讀長(zhǎng)可實(shí)現(xiàn)二倍體單倍型從頭定相，發(fā)現(xiàn) 124 個(gè)峰（3.3%）存在單倍型特異性可及性差異（配對(duì) t 檢驗(yàn) p<2×10⁻⁵⁰），如靈長(zhǎng)類特異性鋅指基因 ZNF343 啟動(dòng)子。

4）通過(guò) LD 得分富集分析發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)子富集簇（cluster3）與重度抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的 GWAS 遺傳變異顯著關(guān)聯(lián)（p<0.05），支持膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控異常在神經(jīng)精神疾病中的作用。

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