單細胞測序助力γ-分泌酶抑制劑聯合CAR-T療法重塑腫瘤微環境機制研究

瀏覽次數：568　發布日期：2025-9-11　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

γ-分泌酶抑制劑聯合CAR-T療法重塑腫瘤微環境的機制研究

近期，《Blood》期刊刊載了一項意義非凡的研究成果。科學家們借助單細胞測序技術深入探究，發現γ - 分泌酶抑制劑（GSI）與抗 BCMA CAR - T 療法的聯合應用，不僅能夠顯著增強對腫瘤細胞的識別能力，還具備重塑骨髓微環境的潛力，為復發 / 難治性多發性骨髓瘤（MM）患者開辟了新的治療途徑，點燃了新的希望之光。

研究核心亮點

該研究的核心亮點在于精準調控BCMA的表達水平。γ - 分泌酶抑制劑（GSI）通過特異性抑制γ - 分泌酶的活性，有效減少BCMA蛋白從腫瘤細胞表面的脫落，從而維持其在細胞表面的穩定表達（如圖1A所示）。這一機制的發現為優化抗BCMA CAR - T療法提供了關鍵的理論支持，有助于進一步提高該療法對腫瘤細胞的識別效率和治療效果。

臨床數據顯示：治療后腫瘤細胞 BCMA 密度顯著提升（圖 6C-F）

免疫微環境重塑
在該研究中，單細胞測序技術揭示了γ - 分泌酶抑制劑（GSI）聯合抗 BCMA CAR - T 療法對免疫微環境的重塑作用，其中單核細胞亞群發生了顯著變化。具體表現為非經典單核細胞比例下降（如圖 2D - E 所示），這一變化有助于改善免疫微環境，增強抗腫瘤免疫反應。

關鍵通路調控：Notch 信號、NF-κB 通路活性改變（圖 3C-D）

生存獲益新發現
研究揭示了BCMA基因拷貝數與無進展生存期（PFS）存在強相關性（如圖7B所示），這一發現為精準預測患者的治療反應提供了重要依據。此外，治療后可溶性BCMA（sBCMA）水平呈現持續下降的趨勢（如圖7C所示），表明該治療方案能夠有效降低sBCMA水平，進而減少其對治療效果的潛在干擾。

圖 7C：sBCMA 動態變化監測

本研究采用 Meso Scale Discovery（MSD）免疫分析平臺，對治療前后血清中可溶性 BCMA（sBCMA）水平進行了精準測量，以實時監測 sBCMA 的動態變化情況。

核心發現

快速起效：首次給藥后僅 2 小時，sBCMA 水平即開始顯著下降，表明該聯合治療方案能夠迅速發揮藥效，對 sBCMA 的產生與釋放進行有效干預。
顯著降幅：經過三劑治療后，sBCMA 水平的降幅達到 60% 以上，這一顯著的下降幅度充分體現了聯合療法在降低 sBCMA 水平方面的強大效力。
持久抑制：持續抑制效果可維持長達 96 小時，確保了治療效果的穩定性和持久性，為患者提供了長期的疾病控制保障。

機制深度解讀

腫瘤細胞層面：γ - 分泌酶抑制劑（GSI）通過特異性抑制 γ - 分泌酶的活性，有效阻斷了 BCMA 胞外域從腫瘤細胞表面脫落的過程，從而減少 sBCMA 的產生。單細胞分析結果顯示，BCMA 基因表達在腫瘤細胞群體中呈現出顯著的異質性（如圖 6G - H 所示），這一發現為深入理解腫瘤細胞對治療的個體化反應提供了重要依據。

免疫細胞
非經典單核細胞減少與 IL-10/TNF-α 分泌下降直接相關（圖 3E-F）

在本研究中，通過對免疫細胞的深入分析，發現非經典單核細胞（Non-classical Monocytes, NCM）的比例顯著減少，這一變化與 IL-10 和 TNF-α 分泌的下降存在直接相關性。非經典單核細胞在免疫系統中具有重要的免疫監視和調節功能。它們通過分泌細胞因子如 IL-10 和 TNF-α，參與調節炎癥反應和免疫應答。IL-10 是一種具有免疫抑制作用的細胞因子，能夠下調單核細胞表面主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）的表達，降低其抗原呈遞作用，從而抑制炎癥反應。TNF-α 則是一種促炎細胞因子，能夠激活免疫細胞并促進炎癥反應。因此，非經典單核細胞的減少及其相關細胞因子分泌的變化，可能對整體免疫微環境產生重要影響，進而影響治療效果和疾病進展。