世界首例新型遺傳性膽汁淤積肝病發(fā)病機(jī)制與治療方案深度解析

在醫(yī)學(xué)研究的浩瀚星空中，每一項(xiàng)突破都是人類對(duì)抗疾病的重要里程碑。近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際經(jīng)典醫(yī)學(xué)綜合期刊《EMBO Molecular Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)令人矚目的研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)并確診了世界首例由SEMA7AR148W純合子突變所導(dǎo)致的家族遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病（PFIC），并深入探討了其發(fā)病機(jī)制，為這一罕見(jiàn)疾病的臨床診治提供了寶貴的依據(jù)。

一、研究背景與意義

肝內(nèi)膽汁淤積是一種導(dǎo)致肝臟損傷的重要病理過(guò)程，其成因復(fù)雜多樣，包括遺傳性和獲得性膽汁形成障礙。家族遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）作為一類由基因突變引起的膽汁淤積性肝病，一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，已報(bào)道多個(gè)與PFIC相關(guān)的基因，但仍有大量未知領(lǐng)域等待探索。

Semaphorins是一類重要的信號(hào)分子，通過(guò)其膜受體介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)，參與組織形態(tài)發(fā)生和穩(wěn)態(tài)維持。其中，Semaphorin 7A（SEMA7A）作為唯一與糖磷脂酰肌醇有關(guān)的膜結(jié)合信號(hào)，在多種組織中表達(dá)，并參與多種生物學(xué)過(guò)程。然而，關(guān)于SEMA7A在肝臟疾病中的作用，此前尚未有報(bào)道。

此次研究不僅填補(bǔ)了SEMA7A在肝臟疾病領(lǐng)域的空白，更重要的是，它首次揭示了SEMA7AR148W純合子突變與PFIC之間的直接聯(lián)系，為膽汁淤積肝病的臨床診斷提供了新的遺傳位點(diǎn)，也為該病的臨床診治提供了新的思路和方法。

二、研究過(guò)程與發(fā)現(xiàn)

本研究始于一名不明原因高膽汁酸血癥伴有明顯肝功能損害的患兒。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的臨床篩查，排除了目前已知的肝病后，研究團(tuán)隊(duì)初步考慮該患兒可能患有未知的遺傳性膽汁淤積肝病。

為了尋找潛在的致病基因，研究團(tuán)隊(duì)利用全基因組重測(cè)序（WGS）聯(lián)合生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)患者及其家系成員進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，已知的PFIC基因內(nèi)均未檢測(cè)到突變。然而，在NTCP/SLC10A1基因內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)p.S267F純合子突變。NTCP是肝細(xì)胞基底外側(cè)膜膽汁酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，其功能缺失突變（p.R252H）可導(dǎo)致無(wú)肝損傷的高膽血癥。但令人驚訝的是，Slc10a1S267F純合突變小鼠并未表現(xiàn)出肝損傷和高膽血癥的癥狀，這表明患兒的肝功能異常可能另有原因。

面對(duì)這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有放棄，而是進(jìn)一步對(duì)WGS數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析。終于，在SEMA7A基因中鑒定到了一個(gè)純合的錯(cuò)義突變c.C442T（p.R148W）。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)表明，R148W突變會(huì)改變SEMA7A蛋白的局部構(gòu)象，進(jìn)而可能影響其功能。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Sema7aR148W純合突變小鼠模型。結(jié)果顯示，這些小鼠表現(xiàn)出明顯的肝臟損傷，且肝臟中出現(xiàn)明顯膽汁酸排泄受阻的跡象。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟中膽汁酸合成基因表達(dá)降低、膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)升高。特別值得注意的是，Sema7aR148W純合突變小鼠肝臟中Bsep和Mrp2蛋白水平下降明顯，但其mRNA水平未有明顯變化。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，SEMA7AR148W突變可能通過(guò)影響B(tài)sep和Mrp2蛋白的表達(dá)和功能，從而導(dǎo)致膽汁酸排泄受阻和肝臟損傷。

三、發(fā)病機(jī)制探討

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)SEMA7AR148W突變導(dǎo)致PFIC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入探討。他們認(rèn)為，SEMA7A作為一種重要的信號(hào)分子，在肝臟中可能參與調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和排泄過(guò)程。當(dāng)SEMA7A發(fā)生R148W突變時(shí)，其蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致功能異常。這種異常可能通過(guò)影響下游信號(hào)通路或與其他分子的相互作用，進(jìn)而干擾膽汁酸代謝和排泄過(guò)程。

具體來(lái)說(shuō)，SEMA7AR148W突變可能導(dǎo)致Bsep和Mrp2等膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和功能下調(diào)。Bsep和Mrp2是肝細(xì)胞小管膜上的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)將膽汁酸從肝細(xì)胞內(nèi)排出到膽管中。當(dāng)這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和功能下調(diào)時(shí)，膽汁酸排泄受阻，從而在肝細(xì)胞內(nèi)積聚并導(dǎo)致肝臟損傷。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，Sema7aR148W純合突變小鼠肝臟中膽汁酸合成基因表達(dá)降低。這可能是由于膽汁酸排泄受阻后，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度升高，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制了膽汁酸合成基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了SEMA7AR148W突變?cè)谀懼�酸代謝和排泄過(guò)程中的重要作用。

四、治療方案與效果

面對(duì)這一新型PFIC患者，研究團(tuán)隊(duì)在發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，嘗試制定了針對(duì)性的治療方案。他們給予患兒UDCA（熊去氧膽酸）和GSH（谷胱甘肽）作為經(jīng)驗(yàn)治療。UDCA是一種常用的膽汁酸螯合劑，能夠增加膽汁酸的溶解度并促進(jìn)其排泄；而GSH則是一種重要的抗氧化劑，能夠保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患兒的肝功能得到了顯著改善。這一結(jié)果不僅驗(yàn)證了治療方案的有效性，也為該病的臨床治療提供了新的思路和方法。然而，需要注意的是，由于該病例屬于世界首例，且PFIC具有高度的異質(zhì)性，因此該治療方案是否適用于其他SEMA7AR148W突變患者仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、研究意義與展望

本研究不僅首次揭示了SEMA7AR148W純合子突變與PFIC之間的直接聯(lián)系，還深入探討了其發(fā)病機(jī)制和治療方案。這一發(fā)現(xiàn)不僅為膽汁淤積肝病的臨床診斷提供了新的遺傳位點(diǎn)，也為該病的臨床診治提供了新的思路和方法。

首先，從臨床診斷的角度來(lái)看，SEMA7AR148W突變的發(fā)現(xiàn)為醫(yī)生提供了一種新的診斷手段。通過(guò)對(duì)疑似PFIC患者進(jìn)行SEMA7A基因檢測(cè)，可以快速準(zhǔn)確地確定是否存在該突變，從而為患者提供及時(shí)有效的治療。

其次，從治療的角度來(lái)看，本研究為SEMA7AR148W突變患者提供了一種新的治療方案。雖然該方案仍需進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化，但已經(jīng)為該類患者的治療帶來(lái)了新的希望。

最后，從研究的角度來(lái)看，本研究為PFIC的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的視角和思路。通過(guò)深入研究SEMA7A在肝臟疾病中的作用及其與膽汁酸代謝和排泄的關(guān)系，有望為PFIC的預(yù)防和治療提供新的策略和方法。

展望未來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展和對(duì)SEMA7A等信號(hào)分子在肝臟疾病中作用的深入研究，我們有理由相信，未來(lái)將有更多的PFIC相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)和鑒定出來(lái)。同時(shí)，隨著對(duì)膽汁酸代謝和排泄機(jī)制的深入了解以及新型治療藥物的研發(fā)和應(yīng)用，PFIC患者的治療效果和生活質(zhì)量將得到進(jìn)一步提高。

總之，本研究不僅為SEMA7AR148W突變導(dǎo)致的PFIC提供了重要的發(fā)病機(jī)制和治療方案依據(jù)，也為該病的臨床診治帶來(lái)了新的希望和挑戰(zhàn)。我們期待在未來(lái)的研究中能夠取得更多的突破和進(jìn)展，為膽汁淤積肝病患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。