利用Fiber-seq進行人腦的單一染色質(zhì)纖維剖面分析和組蛋白位置映射
來自美國西奈山醫(yī)學院，加利福尼亞大學洛杉磯分校和華盛頓大學的科學家利用Fiber-seq技術(shù)對人類前額葉皮層（PFC）經(jīng) FACS 分選的NeuN + 神經(jīng)元和NeuN - 非神經(jīng)元細胞核進行分析，實現(xiàn)基因組尺度上10kb 染色質(zhì)纖維的核小體定位 mapping；該技術(shù)以單分子分辨率解析轉(zhuǎn)錄因子足跡、序列特異性核小體陣列固定，且能更精準界定核小體缺失區(qū)域（NDRs），不僅復現(xiàn)染色質(zhì)可及性圖譜且分辨率更優(yōu)，還發(fā)現(xiàn) 20000 個含逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子等重復序列的獨特 NDRs、單倍型特異性染色質(zhì)模式及單纖維水平順式調(diào)控元件共激活，填補了人類大腦核小體定位圖譜的空白。
實驗主要結(jié)論：
1）Fiber-seq 檢測的 NDRs 與 ATAC-seq 峰高度相關(guān)，但是Fiber-seq檢測的分辨率更高。Fiber-seq 峰中位數(shù)僅 231bp，顯著短于 ATAC-seq 的 1140bp，可更精準界定 NDR 邊界。
2）總計檢測到 43457 個 Fiber-seq 峰，其中 60%（19978 個）來自重復序列（LINE 占比最高，其次為 SINE、衛(wèi)星序列），包括占人類基因組 2.5% 的古老 SINE（MIRs），填補傳統(tǒng)技術(shù) “盲區(qū)”。
3）基于 T2T-CHM13v2.0 基因組，94.8% 的長讀長可實現(xiàn)二倍體單倍型從頭定相，發(fā)現(xiàn) 124 個峰（3.3%）存在單倍型特異性可及性差異（配對 t 檢驗 p<2×10⁻⁵⁰），如靈長類特異性鋅指基因 ZNF343 啟動子。
4）通過 LD 得分富集分析發(fā)現(xiàn)，增強子富集簇（cluster3） 與重度抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的 GWAS 遺傳變異顯著關(guān)聯(lián)（p<0.05），支持膠質(zhì)細胞調(diào)控異常在神經(jīng)精神疾病中的作用。
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