血漿p-tau217/BD-tau比值可降低生物標志物的短期波動性
期刊：Alzheimer’s Dement.
研究機構：丹麥哥本哈根大學醫院神經內科癡呆癥研究中心
研究假設將p-tau217與血漿腦源性tau蛋白（BD-tau）組合為p-tau217/BD-tau比值，可降低p-tau217的變異度。在36天內對記憶門診患者連續采集三次血樣。根據腦脊液淀粉樣蛋白病理將患者分組（Aβ+ = 29例，Aβ- = 18例）。比較了血漿p-tau217/BD-tau比值與單獨p-tau217的個體內及個體間變異度，并檢驗腎功能、糖化血紅蛋白和體重指數（BMI）對變異度的影響。結果證實，在Aβ+組中，血漿p-tau217/BD-tau比值的個體內變異度低于單獨p-tau217。在群體水平，p-tau217/BD-tau比值在Aβ+組和Aβ-組的變異度均低于單獨p-tau217。使用血漿p-tau217與BD-tau的比值并校正外周混雜因素，可提升生物標志物的穩定性，對縱向生物標志物變化的解讀及避免錯誤分類具有重要意義。
研究背景
生物標志物變異可能源于生物波動、檢測誤差、共病、疾病相關因素，以及糖化血紅蛋白、體重指數（BMI）和腎功能等影響清除機制的外周因素。腦源性tau蛋白（BD-tau）特指中樞神經系統神經元來源的tau蛋白，靶向大腦中的六種tau亞型。該檢測方法可排除外周器官產生的tau蛋白——這些外周tau與腦源性tau相比包含額外外顯子編碼的氨基酸。這與易受外周tau干擾且與腦脊液總tau相關性較弱的血漿T-tau形成鮮明對比。本研究旨在探討將p-tau217與腦源性tau標志物BD-tau聯用，能否降低p-tau217的個體內及個體間變異度。
研究提出假設：與單獨使用p-tau217相比，血漿p-tau217/BD-tau比值可降低個體內及個體間變異度。我們利用既往已發表的AD血液生物標志物變異度研究數據，通過檢測血漿BD-tau進行二次分析。在按腦脊液腦淀粉樣蛋白病理分組的記憶門診患者中，比較了血漿p-tau217與p-tau217/BD-tau、p-tau217/T-tau比值的個體內及個體間變異度，并驗證腎功能、糖化血紅蛋白和BMI對變異度的影響，同時考察血漿與腦脊液標志物及外周混雜因素的相關性。實驗方法
研究人群
2022-2023年間進行的重測信度研究，納入47名接受CSF阿爾茨海默病（AD）生物標志物檢測的疑似神經退行性疾病患者。
生物標志物檢測
采集了基線（V1）、第4-16天（V2）和第19-36天（V3）的血漿樣本，采用Simoa技術檢測p-tau217、BD-tau和T-tau。
統計分析
通過線性混合模型計算個體內和個體間變異系數（CV），并評估p-tau217及其與BD-tau/T-tau的比值區分Aβ陽性與陰性個體的性能（AUC）。
實驗結果
1. 隊列特征
Aβ陽性組與陰性組在年齡、認知損害程度及疾病嚴重程度分布上均無顯著差異，但組間性別分布存在不同——Aβ陰性組中僅有兩例女性患者。基線腦脊液檢測顯示，Aβ陽性組的T-tau與BD-tau指標顯著更高（見表1）。Aβ陰性組的體重指數（BMI）與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著更高，其中該組有7例2型糖尿病患者，而Aβ陽性組僅見2例（含1型和2型糖尿病）。
表1. 人口統計學特征
對個體軌跡的直觀檢查顯示，部分患者p-tau217/BD-tau比值的變化幅度小于單獨p-tau217（圖1A,B）。我們觀察到兩名患者的BD-tau與T-tau數值偏高（圖S3），且這兩例患者均存在腎功能下降（eGFR≤36/min/1.73m²）。圖1C,D分別展示了三次訪視中血漿p-tau217與p-tau217/BD-tau比值的中位數及四分位距分布情況。
圖1. 血漿標志物水平
2.生物標志物短期變異度
個體內變異度：
經采樣時間點校正后的個體內變異度結果見表2。在Aβ+組中，單一標志物變異度最低的是BD-tau，而Aβ-組中p-tau217變異度最低。p-tau217/BD-tau比值在Aβ+組中的個體內變異度7.1% 低于單獨p-tau217 9.4%，但兩組95%置信區間存在重疊。p-tau217/T-tau比值個體內變異度13.9%顯著高于單獨p-tau217，該差異在Aβ+組中尤為突出。
個體間變異度：
在Aβ+組中，BD-tau作為單一標志物呈現最低的個體間變異度，且低于單獨p-tau217。p-tau217/BD-tau比值在Aβ±兩組中的個體間變異度均低于單獨p-tau217，而p-tau217/T-tau比值在兩組中均顯示最高變異度。
表2. 個體內和個體間變異
3.不同隨訪期AUC性能比較
如表3所示，在基于腦脊液p-tau181/Aβ42比值區分Aβ±人群時，p-tau217與p-tau217/BD-tau比值在V1-V3期間的分類性能保持穩定，而p-tau217/T-tau比值波動較大。
表3. 不同隨訪時間點AUC比較
結論
本研究評估了血漿p-tau217與新型標志物BD-tau組合的短期變異性。結果顯示，p-tau217/BD-tau比值的個體內和個體間變異性均低于單獨使用p-tau217，且該比值的變異性受生物學變量（如BMI、eGFR）的影響較小。在調整eGFR、HbA1c和BMI等混雜因素后，Aβ陽性組中p-tau217/BD-tau比值的個體間變異性顯著降低，表明其具有更穩定的關系。相比之下，p-tau217/T-tau比值顯示出更高的變異性，尤其是在Aβ陽性個體中。p-tau217/BD-tau比值與CSF p-tau217的相關性優于單獨使用血漿p-tau217，且BD-tau受外周因素影響較小。分類性能分析表明，p-tau217/BD-tau比值的診斷性能在不同時間點保持穩定。p-tau217/BD-tau比值在縱向研究和臨床解讀中具有潛力，能減少誤分類風險，建議在關注變異性的場景中優先考慮該比值，并關注BMI等混雜因素的影響。
