文獻速遞：頂刊CNS神經領域研究新進展11月（中）

• 小鼠視覺皮層是如何發育的？
• 端腦GABA能神經元的發育路徑和分類是怎樣的？
• 小鼠下丘腦視前區神經元是如何發育的？
• 人類新皮層是如何發育的？
• 人類妊娠早期神經發育過程中的染色質可及性是怎樣的？
• 不同哺乳動物的紋狀體中間神經元是是否高度保守？
• 人類皮層發育的細胞譜系關系是怎樣的？
• 全皮層原位測序揭示輸入依賴性的腦區特性
• 大腦發育與神經炎癥的機制存在哪些異同？
• 反復頭部撞擊會給運動員大腦帶來哪些變化？

2025年11月5日，美國艾倫腦科學研究所的學者在Nature期刊上發表了題名為“Continuous cell-type diversification in mouse visual cortex development”的研究論文，構建了發育期小鼠視覺皮層的高分辨率單細胞轉錄組與表觀基因組圖譜，涵蓋從胚胎期11.5天到出生后56天的56萬余個單細胞數據。

通過計算重建皮層細胞發育軌跡，發現興奮性神經元、抑制性神經元和非神經元細胞在胚胎期以交錯并行方式產生，而更精細的細胞類型則在出生后持續分化，特別是在睜眼期和關鍵期涌現。研究揭示了特定細胞類型中基因表達與染色質可及性的協同動態變化，鑒定了連接轉錄因子與下游靶基因的細胞類型特異性基因調控網絡。

（染色質可及性是指染色質DNA序列可以被轉錄因子、調控蛋白等分子接觸并結合的開通程度。在細胞核內，DNA并非裸露存在，而是與組蛋白纏繞形成染色質。當染色質結構松散、處于開放狀態時，相關基因組區域即為"可及"，調控元件（如啟動子、增強子）得以暴露，便于基因轉錄激活。反之，當染色質緊密壓縮，則呈現"不可及"狀態，基因表達通常受抑制。這一動態過程受組蛋白修飾、DNA甲基化及染色質重塑復合物等表觀遺傳機制精密調控，直接決定細胞特異性基因表達程序的建立與維持，是細胞分化、發育及功能實現的核心基礎。）

該圖譜為理解皮層細胞類型與神經環路發育的分子邏輯提供了動態分子基礎。
DOI：10.1038/s41586-025-09644-1

2、端腦GABA能神經元的轉錄組學與空間組織

2025年11月5日，美國艾倫腦科學研究所的學者同時在Nature期刊上發表了另一篇題名為“Transcriptomic and spatial organization of telencephalic GABAergic neurons”的研究論文，通過61.2萬個成年期和61.5萬個發育期單細胞轉錄組數據，系統構建了小鼠端腦GABA能神經元的完整分類體系：包含7大類、52亞類、284超型及1051個細胞簇，并建立了從胚胎期到出生后14天的發育圖譜。

研究發現細胞類型關系同時受空間位置和發育起源影響，且轉錄組相似的細胞廣泛分布于不同腦區，表明長距離遷移是GABA能神經元的普遍特性。研究還揭示了基因表達梯度的空間變異模式，并發現皮層、紋狀體神經元在出生后持續分化，而隔區、視前區神經元主要在胚胎期爆發式形成。

該分類體系將為神經環路研究提供重要參考。
DOI：10.1038/s41586-025-09296-1

3、感覺輸入、性別與功能共同塑造下丘腦細胞類型的發育

2025年3月5日，美國及加拿大的學者聯合在Nature期刊上發表了題名為“Sensory input, sex and function shape hypothalamic cell type development”的研究論文，通過整合轉錄組與染色質可及性分析，系統揭示了小鼠下丘腦視前區神經元群體的發育軌跡。

研究發現細胞類型的發育路徑具有顯著多樣性，受個體性別、細胞空間位置及功能特征共同調控。視前區發育經歷關鍵階段：早期分化、圍產期性別差異出現、出生后信號網絡成熟，以及在斷奶期和青春期加速的非線性轉錄變化。研究還發現犁鼻器感覺輸入對視前區細胞類型成熟時序具有重要調控作用。

這些發現為理解穩態功能和社會行為相關神經元的發育機制提供了新見解，為探索早期生命階段這些功能的動態變化奠定了基礎。
DOI：10.1038/s41586-025-08603-0

4、人類新皮層發育的分子與細胞動力學

研究揭示了神經分化過程中細胞類型特異性、年齡特異性和腦區特異性的基因調控網絡，并解析了神經發生向膠質發生轉換過程中的譜系關系。研究發現一種三潛能中間祖細胞（Tri-IPCs），能夠局部產生GABA能神經元、少突膠質前體細胞和星形膠質細胞。值得注意的是，多數膠質母細胞瘤細胞在轉錄組層面與Tri-IPCs相似，提示腫瘤細胞可能劫持發育程序。

通過整合全基因組關聯研究數據，研究還發現自閉癥譜系障礙風險在妊娠中期端腦神經元中顯著富集。
DOI：10.1038/s41586-024-08351-7

5、人類妊娠早期神經發育過程中的染色質可及性

2024年5月1日，瑞典、荷蘭、美國以及英國學者聯合在Nature期刊上發表了題名為“Chromatin accessibility during human first-trimester neurodevelopment”的研究論文，繪制了人類妊娠早期（孕6-13周）全腦發育的染色質可及性與基因表達多組學圖譜，鑒定出135個細胞簇并建立順式調控元件-基因表達關聯。

研究發現可及區域數量隨發育年齡和神經元分化進程逐步增加，通過卷積神經網絡識別出神經元亞型增強子中轉錄因子結合位點，并以ESRRB基因為例揭示了浦肯野細胞譜系的基因激活機制。研究還將疾病相關遺傳變異與調控元件關聯，驗證了多種疾病的潛在致病機制，發現中腦GABA能神經元對重度抑郁癥相關突變最為易感。

該研究為理解人類早期腦發育的關鍵調控機制提供了重要參考。
DOI：10.1038/s41586-024-07234-1

6、哺乳動物紋狀體中間神經元的保守與變異

2025年11月5日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Conservation and alteration of mammalian striatal interneurons”的研究論文，通過比較10種哺乳動物（涵蓋1.6億年進化歷程）的抑制性神經元，重新評估了TAC3中間神經元的進化地位。

研究發現，表達TAC3的新生神經元群體實際上是一種祖先型的、源自內側神經節隆起的保守細胞類型，不僅存在于靈長類紋狀體，也出現在豬和雪貂的皮層中。針對鼠類的深入分析表明，小鼠通過Tac2基因表達下調和Th基因表達上調的分子重塑，保留了這一初始神經元類型。研究證實靈長類TAC3與小鼠Th紋狀體中間神經元具有同源性，并在小鼠腹內側紋狀體中發現罕見的Tac2亞群。

這表明端腦抑制性神經元的初始類型在進化中高度保守，大腦進化主要通過神經元分布重組和命運細化而非創造全新前體細胞來實現。
DOI：10.1038/s41586-025-09592-w

7、人類皮層發育的譜系解析圖譜

2025年11月5日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Lineage-resolved atlas of the developing human cortex”的研究論文，利用前瞻性譜系追蹤技術，繪制了涵蓋人類新皮層神經發生和膠質發生窗口期的譜系圖譜。

通過對6,402個祖細胞進行克隆分析，發現皮層祖細胞在妊娠中期從谷氨酸能神經發生轉換為GABA能神經發生，并同步啟動少突膠質細胞生成。研究首次揭示截形放射狀膠質細胞在人類皮層發育過程中能長期維持谷氨酸能神經發生能力。出乎意料的是，這些晚期產生的谷氨酸能神經元表現出深皮層神經元分子特征，可能促進妊娠中期腦板下區的擴張。

該研究為理解人類特異性皮層發育的細胞譜系關系提供了重要依據。
DOI：10.1038/s41586-025-09033-8

8、全皮層原位測序揭示輸入依賴性的腦區特性

2024年4月24日，美國、法國以及加拿大的學者聯合在Nature期刊上發表了題名為“Whole-cortex in situ sequencing reveals input-dependent area identity”的研究論文，通過運用高通量原位測序技術BARseq，對930萬個細胞中的104個細胞類型標記基因進行空間表達分析。

通過單神經元轉錄組聚類，發現皮質區域身份可通過轉錄組類型組成準確預測。研究定義了具有相似轉錄組組成的皮質模塊，這些模塊與高連接性腦區高度重疊，表明轉錄組特征與連接性存在共同模塊化組織。通過新生期雙眼摘除實驗，發現視覺輸入缺失會導致視覺區細胞類型組成譜向同一模塊內鄰近腦區偏移，證明外周輸入對皮質模塊內腦區特異性轉錄組特征具有銳化作用。

該研究為通過大規模原位測序解析全腦分子架構及其發育機制提供了范例。
DOI：10.1038/s41586-024-07221-6

9、大腦發育與神經炎癥的空間動力學

2025年11月5日，美國、瑞典以及新加坡學者聯合在Nature期刊上發表了題名為“Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation”的研究論文，采用空間三組學測序技術（ATAC–RNA–蛋白、CUT&Tag–RNA–蛋白）與多重免疫熒光成像，構建了小鼠出生后（P0-P21）大腦發育的時空多組學圖譜。

研究發現皮層中特定層狀轉錄因子保持染色質可及性的時空持續性；胼胝體區域髓鞘基因呈現動態染色質預激活，且特定投射神經元協調軸突生成與髓鞘形成。在神經炎癥模型中，發現與發育過程共享的分子程序：小膠質細胞在炎癥病灶核心與遠端區域均呈現瞬時激活，同時表現出保守與特異的炎癥-消退調控機制。

該研究通過對比人類發育數據，揭示了大腦發育與神經炎癥的共同與差異機制，為研究腦功能與疾病提供了多維資源。
DOI：10.1038/s41586-025-09663-y

10、反復頭部撞擊導致年輕運動員神經元損失與炎癥反應

研究顯示，長期頭部撞擊會導致SPP1陽性炎癥小膠質細胞活化、血管生成及內皮細胞炎癥、星形膠質細胞增生和突觸基因表達改變，并引起皮層溝回2/3層神經元顯著缺失——這些變化與tau病理無關。研究鑒定出TGFβ1作為介導小膠質細胞-內皮細胞互作的關鍵信號。這些發現表明，長期頭部撞擊足以誘導持續性細胞改變，這可能是tau蛋白沉積的基礎機制，也為年輕運動員的早期病理提供了分子解釋，為慢性創傷性腦病的診斷和治療策略開發指明了新方向。
DOI：10.1038/s41586-025-09534-6