功能超聲成像技術(shù)精細(xì)捕捉新生小鼠腦中輕微炎癥引發(fā)的腦功能連接變化

功能超聲成像（fUS）相比fMRI等傳統(tǒng)神經(jīng)影像技術(shù)，在動物研究中具有三大優(yōu)勢：更高的時空分辨率（可達(dá)100μm, 0.4s）、對腦血流量變化的高靈敏度，以及能提供更高質(zhì)量和更完整的連續(xù)時間序列。利用這些優(yōu)勢，可以捕捉到傳統(tǒng)神經(jīng)影像技術(shù)難以探查的大腦功能變化。

本次論文解讀提供一個研究范例，利用fUS技術(shù)檢測由輕度圍產(chǎn)期炎癥引發(fā)的腦功能改變。

該研究的標(biāo)題為“Functional ultrasound (fUS) detects mild cerebral alterations using canonical correlation analysis denoising and dynamic functional connectivity analysis”，由法國巴黎物理醫(yī)學(xué)中心（Physics for Medicine Paris）的Charlie Demene研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊于2025年9月2日在《Imaging Neuroscience》期刊上發(fā)表。

研究利用fUS的高時空分辨率捕捉全腦多區(qū)域的精細(xì)活動；憑借高靈敏度探測輕度炎癥引發(fā)的微弱信號變化；最關(guān)鍵的是，依賴其連續(xù)時間序列成功實現(xiàn)了動態(tài)功能連接（dynamic functional connectivity , dFC）分析，揭示了炎癥大腦在全局同步狀態(tài)上的駐留時間縮短與轉(zhuǎn)換異常。這些發(fā)現(xiàn)依賴于fUS提供的完整、高幀率數(shù)據(jù)流，是傳統(tǒng)fMRI難以實現(xiàn)的。

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研究的主要結(jié)果
研究構(gòu)建了圍產(chǎn)期IL-1β炎癥小鼠模型，在P30日齡時進行麻醉狀態(tài)下的單側(cè)矢狀面靜息態(tài)功能超聲成像（圖1）。采用典型相關(guān)分析對fUS信號進行降噪預(yù)處理，保留連續(xù)時間序列，進而通過基于相位的動態(tài)功能連接分析，量化不同腦區(qū)同步性狀態(tài)的出現(xiàn)頻率、駐留時間及轉(zhuǎn)移概率，以評估炎癥對腦功能連接的長期影響。

圖1：實驗設(shè)計與模型構(gòu)建
A：IL-1β與PBS對照組注射方案；
B：炎癥引起的腦結(jié)構(gòu)改變（髓鞘形成減少、腦體積減小等）；
C：fUS成像流程，包括動物準(zhǔn)備、3D掃描與15分鐘靜息態(tài)fUS采集。

1. CCA降噪有效去除fUS信號中的噪聲成分
研究采用典型相關(guān)分析（canonical correlation analysis, CCA）對fUS信號進行預(yù)處理，成功分離并去除了由運動、心跳、呼吸等引起的噪聲（圖2 - 4）。通過設(shè)定CCA閾值 thCCA=10，使得去噪后信號與組織運動信號之間的平均相關(guān)系數(shù)降至0.1以下（p < 0.001）。量化分析顯示，功能區(qū)與噪聲區(qū)之間的相關(guān)性比例從去噪前的 35 ± 16%顯著下降至 2 ± 1%（p < 0.001），而功能區(qū)內(nèi)相關(guān)性比例也從 21 ± 5% 降至 7 ± 3%，表明CCA在保留功能性信號的同時有效剔除非腦源性干擾。

圖2：CCA降噪步驟示意圖
A：功能區(qū)與噪聲區(qū)的空間定義；
B–H：從信號矩陣構(gòu)建、白化、SVD分解到噪聲去除的全過程圖示。

圖3：同步性矩陣構(gòu)建方法
A：選定腦區(qū)的Power Doppler圖像；
B：通過Hilbert變換提取相位信號；
C：兩個時間點的同步性矩陣示例。

圖4：CCA降噪效果驗證
A：閾值選擇與組織運動相關(guān)性；
B–C：去噪前后相關(guān)性矩陣對比；
D–E：種子點分析顯示CCA保留有意義的功能連接。

2. 動態(tài)功能連接分析識別出四種穩(wěn)定的腦狀態(tài)
通過K-means聚類分析（K=4）對同步性矩陣進行聚類，識別出四種具有代表性的腦功能狀態(tài)（圖5）：
狀態(tài)1：皮層-皮層同步，但與皮層下結(jié)構(gòu)（海馬、丘腦）去同步；
狀態(tài)2：半球內(nèi)全局同步；
狀態(tài)3：運動與感覺區(qū)與其余腦區(qū)去同步；
狀態(tài)4：島葉與紋狀體與其余腦區(qū)去同步。
留一交叉驗證顯示這些狀態(tài)具有高度穩(wěn)健性，平均分類準(zhǔn)確率超過96%，50%的動物分類準(zhǔn)確率超過99%。

圖5：腦狀態(tài)聚類與驗證
A：四種聚類中心的同步性矩陣與連接圖；
B：單個動物的狀態(tài)軌跡在PCA空間中的展示；
C–D：LOOCV驗證狀態(tài)穩(wěn)健性與分類準(zhǔn)確性。

3. 炎癥模型表現(xiàn)出功能連接性降低
與對照組相比（圖6A-C），IL-1β炎癥模型組在狀態(tài)2（全局同步）中的出現(xiàn)頻率顯著降低（對照組：0.37 ± 0.13，炎癥組：0.21 ± 0.11，p = 0.001），而在狀態(tài)1和狀態(tài)3中的出現(xiàn)頻率顯著升高（狀態(tài)1：0.26 ± 0.08 vs 0.35 ± 0.10，p = 0.018；狀態(tài)3：0.17 ± 0.08 vs 0.25 ± 0.09，p = 0.018）。此外，狀態(tài)2的平均駐留時間在炎癥組中也顯著縮短（對照組：9.14 ± 2.80 s，炎癥組：6.39 ± 2.31 s，p = 0.012）。

圖6：炎癥組與對照組的dFC差異
A–C：CCA預(yù)處理下狀態(tài)出現(xiàn)頻率、駐留時間與轉(zhuǎn)移概率的組間差異；
D–F：GSR預(yù)處理下無顯著差異；
G–H：狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖與顯著差異路徑；
I：ROC曲線顯示分類性能。

4. 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率揭示連接性動態(tài)變化
炎癥組（圖6 A-C，G-H）從狀態(tài)1和狀態(tài)3向狀態(tài)2的轉(zhuǎn)移概率顯著降低（狀態(tài)1→2：0.36 ± 0.10 vs 0.25 ± 0.08，p = 0.019；狀態(tài)3→2：0.32 ± 0.08 vs 0.21 ± 0.10，p = 0.012），而從狀態(tài)1向狀態(tài)3的轉(zhuǎn)移概率升高（0.27 ± 0.10 vs 0.38 ± 0.09，p = 0.011）。這些變化進一步解釋了炎癥組中全局同步狀態(tài)出現(xiàn)頻率降低的原因。

5. dFC生物標(biāo)志物實現(xiàn)高精度分類
利用狀態(tài)1、2、3的出現(xiàn)頻率和狀態(tài)2的平均駐留時間構(gòu)建邏輯回歸模型（圖6 I），對炎癥組與對照組進行分類，ROC曲線下面積達(dá)0.84，特異性為88%，敏感性為72%，表明dFC生物標(biāo)志物在區(qū)分輕度炎癥引起的腦功能改變方面具有較高診斷價值。

6. CCA優(yōu)于傳統(tǒng)預(yù)處理方法
與全局信號回歸等傳統(tǒng)方法相比，CCA預(yù)處理在保留信號連續(xù)性的同時，更有效地揭示了炎癥引起的細(xì)微功能連接變化。在使用GSR預(yù)處理時（圖6 D-F），兩組之間在dFC指標(biāo)上未發(fā)現(xiàn)顯著差異，凸顯了CCA在檢測輕度腦功能改變方面的優(yōu)勢。

研究總結(jié)
本研究開發(fā)并驗證了一種基于CCA降噪和dFC分析的fUS數(shù)據(jù)處理流程，成功揭示了由輕度圍產(chǎn)期系統(tǒng)性炎癥引起的長期腦功能連接改變。研究不僅提供了有效的噪聲去除方法，還建立了穩(wěn)健的dFC狀態(tài)識別系統(tǒng)，并提取出具有分類能力的生物標(biāo)志物。

這些成果表明fUS成像結(jié)合適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)處理方法，具備檢測輕度腦功能改變的潛力，為未來在臨床前模型及新生兒中研究神經(jīng)發(fā)育障礙提供了有力工具。

參考文獻
Faure F, Bokobza C, Guenoun D, et al. Functional ultrasound (fUS) detects mild cerebral alterations using canonical correlation analysis denoising and dynamic functional connectivity analysis. Imaging Neurosci (Camb). 2025 Sep 2;3:IMAG.a.128. doi: 10.1162/IMAG.a.128.