文獻速遞：頂刊CNS神經領域研究新進展11月（上）

• 阿爾茨海默病（AD）患者的蛋白質網絡是怎樣的？
• 少突膠質細胞是如何被調控成熟的？
• 慢性創傷性腦病患者的大腦神經元發生了怎樣的變化？
• 黑猩猩具備元認知能力嗎？
• 不同診斷年齡的自閉癥患者其發育軌跡是否一樣？
• 感知決策過程中的神經動力學機制
• 脊髓損傷后自主神經反射異常的神經結構基礎
• 晚發型AD有哪些風險位點？
• 神經元活動依賴性小細胞肺癌的發病機制是怎樣的？
• 神經元與小細胞肺癌之間怎么形成突觸？

 

2025年10月30日，美國學者在Cell期刊上發表了題名為“Transient gene melting governs the timing of oligodendrocyte maturation”的研究論文，研究揭示了轉錄因子SOX6調控少突膠質細胞成熟時序的新機制。

研究發現，當前體細胞分化為未成熟少突膠質細胞后，SOX6從超級增強子重新分布并聚集于特定基因區域，驅動染色質解凝聚并激活維持細胞未成熟狀態的基因程序。抑制SOX6可關閉這些未成熟基因位點，顯著加速少突膠質細胞成熟和髓鞘形成。值得注意的是，在多發性硬化癥（MS）患者腦中，攜帶這種SOX6未成熟基因特征的細胞大量聚集。動物實驗證實，反義寡核苷酸降低Sox6水平能有效促進少突膠質細胞成熟。

該研究確立了SOX6作為少突膠質細胞成熟的關鍵調控因子，為促進髓鞘再生的治療策略提供了新靶點。
DOI：10.1016/j.cell.2025.07.039

3、慢性創傷性腦病患者的大腦神經元發生了怎樣的變化？

2025年10月30日，美國學者在Science期刊上發表了題名為“Diverse somatic genomic alterations in single neurons in chronic traumatic encephalopathy”的研究論文，首次系統揭示慢性創傷性腦病（CTE）患者神經元體細胞突變特征。

通過采用單細胞全基因組測序技術對CTE患者、遭受重復性頭部撞擊（RHI）但未患病者及阿爾茨海默病（AD）患者的前額皮質神經元進行分析，發現CTE神經元存在顯著的雙鏈單核苷酸變異和短片段缺失突變，其突變模式與AD具有相似性——短缺失突變特征與COSMIC ID4特征及拓撲異構酶1活性相關，單核苷酸變異則與氧化損傷機制吻合。值得注意的是，僅遭受RHI未患病者的突變負荷與正常對照相當，提示CTE發病存在獨立于單純頭部撞擊的特定機制。這些富集于神經元關鍵功能基因的體細胞突變可能導致轉錄組失調，共同推動神經退行性病變進程。

該發現為神經退行性疾病治療靶點研發提供了新方向。
DOI：10.1126/science.adu1351

4、黑猩猩具備元認知能力嗎？

2025年10月30日，德國、美國、烏干達以及英國的學者在Science期刊上聯合發表了題名為“Chimpanzees rationally revise their beliefs”的研究論文，研究通過嚴謹實驗證實黑猩猩具備理性修正信念的高級認知能力。

研究人員設計獎勵定位任務，觀察黑猩猩在面對矛盾證據時如何調整初始信念。結果顯示，當替代信念的支持證據較弱時，黑猩猩堅持原有信念；而當支持證據更強時，它們會理性修正初始判斷。這種信念修正模式符合理性信念修正的形式模型，表明黑猩猩能夠對證據進行顯性表征和權重評估。研究結果證明，黑猩猩在反思性認知過程中具備元認知能力，能夠主動評估相互沖突的證據。

該發現突破了以往對動物認知能力的認知，為研究理性思維的演化起源提供了重要依據。
DOI：10.1126/science.adq5229

5、不同診斷年齡的自閉癥患者其發育軌跡是否一樣？

2025年10月1日，全球十多個國家的學者在Nature期刊上聯合發表了題名為“Polygenic and developmental profiles of autism differ by age at diagnosis”的研究論文，通過分析四個獨立出生隊列的縱向數據，首次揭示了不同診斷年齡自閉癥患者的異質性發展軌跡和遺傳特征。

研究發現存在兩種不同的社會情緒和行為發展軌跡：早診自閉癥與童年期較低的社交溝通能力相關，其多基因因子與注意缺陷多動障礙（ADHD）及心理健康問題僅呈中等遺傳相關性；而晚診自閉癥則與青春期增加的社會情緒行為困難相關，其多基因因子與ADHD及心理健康問題呈現中高度遺傳相關性。全基因組常見變異可解釋約11%的診斷年齡差異，與人口統計學和臨床因素的貢獻度相當。

這些發現證實了早診與晚診自閉癥在發育軌跡和遺傳譜系上的本質差異，為理解自閉癥多樣性提供了新的理論框架。
DOI：10.1038/s41586-025-09542-6

6、感知決策過程中的神經動力學機制

2025年9月17日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Transitions in dynamical regime and neural mode during perceptual decisions”的研究論文，研究通過無監督深度學習分析大鼠前額皮質與紋狀體的數百個神經元活動，揭示了知覺決策的神經動力學機制。
 

研究發現證據累積過程中神經軌跡經歷兩個連續狀態：初期由感覺輸入主導，后期轉為自主動力學主導，且神經模式流動方向與初期近乎正交。這種動力學狀態的轉換標志著決策承諾時刻——即個體形成決定的瞬間。研究人員建立的簡化動力學模型可估算每次試驗的神經推斷承諾時間（nTc），該時間點不受刺激呈現或反應執行時間鎖定，而是在試次間廣泛變化。行為學分析證實：nTc前的證據影響決策結果，而nTc后的證據則無影響。

該發現表明決策承諾涉及動力學狀態與神經模式的快速協同轉換，nTc為研究大腦內部狀態的瞬時變化提供了新型神經標記。
DOI：10.1038/s41586-025-09528-4

7、脊髓損傷后自主神經反射異常的神經結構基礎

2025年9月17日，加拿大、荷蘭、美國以及中國的學者在Nature期刊上聯合發表了題名為“A neuronal architecture underlying autonomic dysreflexia”的研究論文，揭示了脊髓損傷后自主神經反射異常的神經結構基礎。
 

研究發現，脊髓損傷后會形成引發異常高血壓的特定神經元架構，同時發現硬膜外電刺激可激活一個相互競爭但部分重疊的神經架構來安全調控血壓。關鍵突破在于發現這兩種對抗性神經架構匯聚于同一神經元亞群，據此設計的機制干預方案成功逆轉了小鼠、大鼠和人類脊髓損傷患者的自主神經反射異常。

該發現為開展關鍵性臨床試驗奠定了基礎，推動硬膜外電刺激成為治療自主神經反射異常的有效方法，有望解除脊髓損傷患者每日面臨的心腦血管意外風險。
DOI：10.1038/s41586-025-09487-w

8、晚發型AD有哪些風險位點？

2025年9月3日，美國以及印度的學者在Nature期刊上聯合發表了題名為“PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia”的研究論文，通過分析人iPS細胞分化的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞，系統鑒定了26個晚發型阿爾茨海默病（LOAD）風險位點中的功能性風險變異，其中多數具有小膠質細胞特異性。

研究發現PICALM基因的LOAD風險等位基因（rs10792832）會降低轉錄因子PU.1結合能力，導致PICALM表達下降，進而損害小膠質細胞對Aβ淀粉樣蛋白和髓鞘碎片的吞噬功能。值得注意的是，攜帶該風險等位基因的小膠質細胞表現出膽固醇合成和脂滴形成通路的轉錄富集。通過遺傳和藥理學干預實驗，研究進一步證實PICALM表達下調與脂滴積累、吞噬功能缺陷之間存在因果關系。

該研究揭示了PICALM基因座通過脂滴異常積累導致LOAD易感的神經生物學機制，為臨床干預提供了新靶點。
DOI：10.1038/s41586-025-09486-x

9、神經元活動依賴性小細胞肺癌的發病機制是怎樣的？

2025年9月10日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Neuronal activity-dependent mechanisms of small cell lung cancer pathogenesis”的研究論文，揭示了神經元活動對小細胞肺癌（SCLC）進展的關鍵調控作用。

在肺部，切斷迷走神經可顯著抑制原發性SCLC腫瘤的發展；在大腦中，SCLC細胞通過兩種機制利用神經元活動：一是谷氨酸能和GABA能神經元通過旁分泌作用驅動腫瘤增殖，二是SCLC細胞與神經元形成功能性突觸，在神經元活動時產生去極化電流和鈣瞬變，從而促進顱內腫瘤生長。

這些發現證實神經元活動通過突觸和旁分泌雙重機制調控SCLC的發病過程，為理解這種高侵襲性神經內分泌腫瘤的進展機制提供了新視角。
DOI：10.1038/s41586-025-09492-z

10、神經元與小細胞肺癌之間怎么形成突觸？

2025年9月10日，德國，美國，比利時以及英國的學者在Nature期刊上發表了題名為“Functional synapses between neurons and small cell lung cancer”的研究論文，揭示了小細胞肺癌（SCLC）與神經元之間形成功能性突觸的新機制。

通過體內插入突變篩選及跨物種基因組驗證，研究發現小鼠和人類SCLC均表達神經元、突觸和谷氨酸能信號相關基因。電生理和光遺傳學實驗證實，SCLC細胞能夠接收NMDA受體和GABA_A受體介導的突觸輸入，并在體外和體內與神經元形成突觸結構。這種神經-腫瘤相互作用具有促癌效應：與迷走感覺神經元或皮質神經元共培養時，SCLC細胞增殖顯著增強。值得注意的是，在SCLC自體小鼠模型中，抑制谷氨酸信號展現出治療潛力。

該研究證明SCLC細胞通過劫持突觸信號驅動腫瘤生長，為治療干預提供了新靶點。
DOI：10.1038/s41586-025-09434-9