調(diào)控疼痛、情緒、能量的潛力靶點(diǎn)NPBWR1的介紹及相關(guān)藥物研發(fā)
神經(jīng)肽B/W受體1（NPBWR1，亦稱G蛋白偶聯(lián)受體7/GPR7）是一種主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的A類G蛋白偶聯(lián)受體，與其高度同源的受體NPBWR2（GPR8）共同參與多種生理功能的調(diào)控。NPBWR1的內(nèi)源性配體為神經(jīng)肽B和W（NPB和NPW），通過受體配體結(jié)合參與攝食行為、能量穩(wěn)態(tài)、晝夜節(jié)律、痛覺感知以及情緒調(diào)節(jié)等過程。該受體在延伸杏仁核與終紋床核等腦區(qū)中的集中表達(dá)，表明其在應(yīng)激反應(yīng)、焦慮及恐懼等情緒行為中具有潛在作用。因此，NPBWR1是一個有前景的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)。
NPBWR1受體結(jié)構(gòu)與信號通路
NPBWR1已知的內(nèi)源性配體均為神經(jīng)肽，具體包括：
神經(jīng)肽B (NPB)：對NPBWR1受體具有高親和力。
神經(jīng)肽W (NPW)：同樣可激活NPBWR1，但研究提示其對姊妹受體NPBWR2的親和力可能更高。
具體如下圖所示
NPBWR1受體結(jié)構(gòu)與信號通路
NPBWR1已知的內(nèi)源性配體均為神經(jīng)肽，具體包括：
神經(jīng)肽B (NPB)：對NPBWR1受體具有高親和力。
神經(jīng)肽W (NPW)：同樣可激活NPBWR1，但研究提示其對姊妹受體NPBWR2的親和力可能更高。
具體如下圖所示
當(dāng)NPBWR1與其配體結(jié)合時，激活下游信號通路，主要為cAMP-PKA信號通路，這是GPCR激活后常見的信號傳導(dǎo)路徑，涉及細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高和PKA的激活。
NPBWR1受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
NPBWR1通過與其內(nèi)源性配體（NPB/NPW）結(jié)合，參與多種重要生理過程的調(diào)控：
疼痛感知：NPBWR1受體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控，其激活在急性、神經(jīng)病理性和炎癥性疼痛模型中均能產(chǎn)生劑量依賴的鎮(zhèn)痛作用。因此，NPBWR1被認(rèn)為是開發(fā)非成癮性鎮(zhèn)痛藥物的潛力靶點(diǎn)。
情緒調(diào)節(jié)：NPBWR1是情緒調(diào)控的核心受體之一。病理狀態(tài)下，其在情緒相關(guān)腦區(qū)（如伏隔核）的表達(dá)會上調(diào)，促進(jìn)負(fù)面情緒；而抑制其活性則能產(chǎn)生快速且持久的抗抑郁效果，這揭示了其在情緒失衡中的關(guān)鍵作用，并使其成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。
社交行為調(diào)節(jié)：表達(dá)于中央杏仁核（CeA）的NPBWR1受體是調(diào)控社交新奇性探索的關(guān)鍵分子。該受體神經(jīng)元在遇到陌生個體時特異性激活，其興奮對維持與陌生同伴的社交互動至關(guān)重要；激活這些神經(jīng)元可緩解壓力引發(fā)的社交障礙，展現(xiàn)出治療潛力。研究同時發(fā)現(xiàn)，人類NPBWR1基因的過度表達(dá)反而會抑制神經(jīng)元活性并損害社交行為，而該基因的一種自然變異（404A>T）則無此抑制作用，表明NPBWR1的遺傳差異可能構(gòu)成個體社交行為多樣性的生物學(xué)基礎(chǔ)。
攝食與能量平衡：由于在下丘腦有表達(dá)，NPBWR1參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。但其對攝食行為的影響較為復(fù)雜，可能依賴于生理狀態(tài)和晝夜節(jié)律。例如，在光照期（動物的休息期）給予神經(jīng)肽W會促進(jìn)攝食，而在黑暗期（活動期）效果可能相反。
基于上述功能，NPBWR1被認(rèn)為是一個有前景的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)：
鎮(zhèn)痛：由于上文提到的NPBWR1受體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控，NPBWR1成為一個極具潛力的、用于開發(fā)非成癮性新型鎮(zhèn)痛藥物的新靶點(diǎn)。
抑郁癥：NPBWR1拮抗劑（如研究工具化合物CYM50769）在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出能快速緩解抑郁樣行為，且效果持久，這為開發(fā)起效快、作用持久的新型抗抑郁藥提供了全新的思路和靶點(diǎn)。
代謝性疾病：由于其參與攝食調(diào)節(jié)，NPBWR1也被探索作為治療肥胖及相關(guān)代謝疾病的潛在靶點(diǎn)。
NPBWR1相關(guān)藥物研發(fā)
CYM 50769：
CYM 50769 是一種非肽類選擇性NPBWR1拮抗劑。在研究中，它能夠有效抑制由NPW-23誘導(dǎo)的ATDC5細(xì)胞增殖，可用于軟骨內(nèi)骨形成的相關(guān)機(jī)制研究。
ML250：
ML250是一種NPBWR1拮抗劑，其通過阻斷NPBWR1發(fā)揮作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他疾病領(lǐng)域具有治療潛力。
RTIBW-16：
RTI-BW-16是NPB-23的擬肽化合物，通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高表達(dá)的NPBWR1受體以抑制疼痛信號傳導(dǎo)，有望用于癌癥相關(guān)疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的治療，并避免阿片類藥物的耐受性問題。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
NPBWR1受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
NPBWR1通過與其內(nèi)源性配體（NPB/NPW）結(jié)合，參與多種重要生理過程的調(diào)控：
疼痛感知：NPBWR1受體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控，其激活在急性、神經(jīng)病理性和炎癥性疼痛模型中均能產(chǎn)生劑量依賴的鎮(zhèn)痛作用。因此，NPBWR1被認(rèn)為是開發(fā)非成癮性鎮(zhèn)痛藥物的潛力靶點(diǎn)。
情緒調(diào)節(jié)：NPBWR1是情緒調(diào)控的核心受體之一。病理狀態(tài)下，其在情緒相關(guān)腦區(qū)（如伏隔核）的表達(dá)會上調(diào)，促進(jìn)負(fù)面情緒；而抑制其活性則能產(chǎn)生快速且持久的抗抑郁效果，這揭示了其在情緒失衡中的關(guān)鍵作用，并使其成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。
社交行為調(diào)節(jié)：表達(dá)于中央杏仁核（CeA）的NPBWR1受體是調(diào)控社交新奇性探索的關(guān)鍵分子。該受體神經(jīng)元在遇到陌生個體時特異性激活，其興奮對維持與陌生同伴的社交互動至關(guān)重要；激活這些神經(jīng)元可緩解壓力引發(fā)的社交障礙，展現(xiàn)出治療潛力。研究同時發(fā)現(xiàn)，人類NPBWR1基因的過度表達(dá)反而會抑制神經(jīng)元活性并損害社交行為，而該基因的一種自然變異（404A>T）則無此抑制作用，表明NPBWR1的遺傳差異可能構(gòu)成個體社交行為多樣性的生物學(xué)基礎(chǔ)。
攝食與能量平衡：由于在下丘腦有表達(dá)，NPBWR1參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。但其對攝食行為的影響較為復(fù)雜，可能依賴于生理狀態(tài)和晝夜節(jié)律。例如，在光照期（動物的休息期）給予神經(jīng)肽W會促進(jìn)攝食，而在黑暗期（活動期）效果可能相反。
基于上述功能，NPBWR1被認(rèn)為是一個有前景的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)：
鎮(zhèn)痛：由于上文提到的NPBWR1受體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控，NPBWR1成為一個極具潛力的、用于開發(fā)非成癮性新型鎮(zhèn)痛藥物的新靶點(diǎn)。
抑郁癥：NPBWR1拮抗劑（如研究工具化合物CYM50769）在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出能快速緩解抑郁樣行為，且效果持久，這為開發(fā)起效快、作用持久的新型抗抑郁藥提供了全新的思路和靶點(diǎn)。
代謝性疾病：由于其參與攝食調(diào)節(jié)，NPBWR1也被探索作為治療肥胖及相關(guān)代謝疾病的潛在靶點(diǎn)。
NPBWR1相關(guān)藥物研發(fā)
CYM 50769：
CYM 50769 是一種非肽類選擇性NPBWR1拮抗劑。在研究中，它能夠有效抑制由NPW-23誘導(dǎo)的ATDC5細(xì)胞增殖，可用于軟骨內(nèi)骨形成的相關(guān)機(jī)制研究。
ML250：
ML250是一種NPBWR1拮抗劑，其通過阻斷NPBWR1發(fā)揮作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他疾病領(lǐng)域具有治療潛力。
RTIBW-16：
RTI-BW-16是NPB-23的擬肽化合物，通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高表達(dá)的NPBWR1受體以抑制疼痛信號傳導(dǎo)，有望用于癌癥相關(guān)疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的治療，并避免阿片類藥物的耐受性問題。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- Sakurai T. NPBWR1 and NPBWR2: Implications in Energy Homeostasis, Pain, and Emotion. Front Endocrinol (Lausanne). 2013 Mar 18;4:23. doi: 10.3389/fendo.2013.00023. PMID: 23515889; PMCID: PMC3600615
- Hondo M, Ishii M, Sakurai T. The NPB/NPW neuropeptide system and its role in regulating energy homeostasis, pain, and emotion. Results Probl Cell Differ. 2008;46:239-56. doi: 10.1007/400_2007_056. PMID: 18204824.
- Stein G, Aly JS, Lange L, Manzolillo A, Riege K, Brancato A, Hübner CA, Turecki G, Hoffmann S, Engmann O. Npbwr1 signaling mediates fast antidepressant action. Mol Psychiatry. 2025 May;30(5):1828-1835. doi: 10.1038/s41380-024-02790-4. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39433904; PMCID: PMC12015170.
- Soya S, Toda K, Sakurai K, Cherasse Y, Saito YC, Abe M, Sakimura K, Sakurai T. Central amygdala NPBWR1 neurons facilitate social novelty seeking and new social interactions. Sci Adv. 2025 Jan 17;11(3):eadn1335. doi: 10.1126/sciadv.adn1335. Epub 2025 Jan 15. PMID: 39813346; PMCID: PMC11734711.
- Takenoya F, Yagi M, Kageyama H, Shiba K, Endo K, Nonaka N, Date Y, Nakazato M, Shioda S. Distribution of neuropeptide W in the rat brain. Neuropeptides. 2010 Apr;44(2):99-106. doi: 10.1016/j.npep.2009.10.007. Epub 2009 Nov 30. PMID: 19948359.
標(biāo)簽：
NPBWR1
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