多模態(tài)成像突破：光學(xué)示蹤技術(shù)揭示AD早期腦脊液異常機(jī)制

本項(xiàng)重要研究由Byung Jo Choi、Ju Yeon Hong、Min Hee Park、Kang Ho Park、Wan Hui Han、Hee Ji Yoon、Hye Yoon Jung、Kyung Yeol Kim、Sun Ae Lee、Eun Young Lim、Jung Woo Hur、Im-Sook Song、So Yeon Jeon、Min-Koo Choi、Christina Christoffersen、Hee-Jin Kim、Seung Hyun Kim、Edward H. Schuchman、Jae-sung Bae與Hee Kyung Jin共同完成。研究成果以題為《HDL-bound S1P affects the subventricular niche and early neuropathological features of Alzheimer's disease》的論文形式，于2025年7月在《Nature Communications》期刊上在線發(fā)表。

重要發(fā)現(xiàn)
01血液ApoM-S1P復(fù)合物對(duì)V-SVZ神經(jīng)干細(xì)胞池的維持作用
研究表明，ApoM缺失（Apom⁻/⁻）小鼠血液中S1P濃度顯著降低，尤其在室下區(qū)（SVZ）細(xì)胞外液中S1P水平明顯下降，而在海馬、皮質(zhì)等區(qū)域變化不顯著。通過(guò)穩(wěn)定同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ApoM-S1P復(fù)合物可跨越血腦屏障并優(yōu)先積累于SVZ區(qū)域，其腦-血漿分配系數(shù)（Kp）為0.659，遠(yuǎn)高于其他腦區(qū)。這一分布特性與SVZ區(qū)域特有的血管結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，該結(jié)構(gòu)允許血液源性因子更為高效地進(jìn)入神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境。

03室管膜細(xì)胞極性與腦脊液流動(dòng)的異常
研究采用全細(xì)胞膜片染色技術(shù)結(jié)合高分辨率共聚焦成像，對(duì)側(cè)腦室壁室管膜細(xì)胞的基底體（BB）極性進(jìn)行了細(xì)致分析。發(fā)現(xiàn)Apom⁻/⁻小鼠中BB斑塊形態(tài)異常，長(zhǎng)度-寬度比增加，角度分布離散，表明細(xì)胞極性喪失。掃描電鏡結(jié)果進(jìn)一步顯示纖毛束方向紊亂。這些結(jié)構(gòu)異常直接影響了腦脊液（CSF）流動(dòng)功能：通過(guò)相位對(duì)比磁共振成像（MRI）量化腦脊液在導(dǎo)水管中的流速，發(fā)現(xiàn)Apom⁻/⁻小鼠CSF流動(dòng)顯著減緩；離體腦片視頻顯微分析也表明纖毛推動(dòng)微珠的速度下降，最終導(dǎo)致側(cè)腦室擴(kuò)大，模擬了AD早期的腦室病理變化。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01揭示了血液因子調(diào)控腦內(nèi)成體神經(jīng)發(fā)生的新機(jī)制
本研究首次系統(tǒng)闡明血液中的ApoM-S1P復(fù)合物可特異性作用于V-SVZ神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境，并通過(guò)S1PR1受體調(diào)控其自我更新能力與分泌特性，從而維持室管膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)與腦脊液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。這一發(fā)現(xiàn)將外周系統(tǒng)與中樞神經(jīng)干細(xì)胞生態(tài)位功能緊密聯(lián)系，為理解體液因子在神經(jīng)退行性疾病早期變化中的作用提供了新視角。

03為AD早期診斷與干預(yù)提供新的靶點(diǎn)與策略
本研究不僅發(fā)現(xiàn)血液ApoM-S1P水平在早期AD患者中顯著降低，且其濃度與嗅覺(jué)辨別得分和腦室大小具顯著相關(guān)性，因此該復(fù)合物有望成為AD早期診斷的血漿生物標(biāo)志物。更突出的是，在APP/PS1 AD模型小鼠中提升ApoM-S1P水平可有效逆轉(zhuǎn)V-SVZ區(qū)功能障礙及腦室擴(kuò)大，提示了以該通路為靶點(diǎn)的治療策略在AD早期干預(yù)中的潛在價(jià)值。

挑戰(zhàn)與展望
本研究系統(tǒng)揭示了血液ApoM-S1P復(fù)合物通過(guò)作用于SVZ神經(jīng)干細(xì)胞上的S1PR1受體，調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、室管膜細(xì)胞極性及腦脊液流動(dòng)，進(jìn)而維持嗅覺(jué)功能與腦室結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的生物學(xué)機(jī)制。在AD早期患者及模型動(dòng)物中均發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物水平下降，且與疾病特征密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)AD早期病理機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境及體液循環(huán)因素的早期干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

展望未來(lái)，進(jìn)一步探索ApoM-S1P復(fù)合物在膠質(zhì)細(xì)胞-血管單元中的作用、優(yōu)化S1PR1激動(dòng)劑的遞送策略以及推動(dòng)相關(guān)血液標(biāo)志物進(jìn)入臨床驗(yàn)證，將有望開(kāi)辟阿爾茨海默病防治的新途徑。

DOI:10.1038/s41467-025-60750-0.