文獻速遞：頂刊CNS神經領域研究新進展8月（下）

• 膽堿能神經元活動通過毒蕈堿信號傳導促進彌漫性中線膠質瘤生長
• 運動皮層中的內部言語及其對言語神經假體的啟示
• 免疫蛋白酶體擾亂神經元代謝并驅動多發性硬化中的神經退行性變
• 腦干鎮痛回路的軀體拓撲組織
• 利用微型循環神經網絡發現認知策略
• 預測和捕捉人類認知的基礎模型
• 人早期腦類器官發育的形態動力學
• 短肽如何解聚阿爾茨海默病中的Tau蛋白纖維
• 營養物質激活小腸腸神經元的不同模式

1、膽堿能神經元活動通過毒蕈堿信號傳導促進彌漫性中線膠質瘤生長

2025年8月21日，美國學者在Cell期刊上發表了題名為“Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling”的研究論文，揭示了中腦膽堿能神經元通過遠程投射調控彌漫性中線膠質瘤（DMG）增殖的神經環路機制。
 

研究發現：光遺傳學刺激腳橋核（PPN）和背外側被蓋核（LDT）可分別促進腦橋和丘腦區域的DMG增殖；疾病進程中DMG小鼠表現出膽堿能神經元活性增強和乙酰膽堿釋放增加。單細胞測序顯示DMG樣本中CHRM1/CHRM3受體高表達，藥理學或遺傳學阻斷M1/M3受體可完全抑制膽堿能驅動的腫瘤增殖。值得注意的是，膽堿能信號同時促進健康少突膠質前體細胞（OPCs）的增殖，表明腫瘤細胞劫持了正常的神經發育機制。

該發現揭示了腦干神經調制系統在腫瘤微環境中的重要作用。
DOI：10.1016/j.cell.2025.05.031

2、運動皮層中的內部言語及其對言語神經假體的啟示

2025年8月21日，美國學者在Cell期刊上發表了題名為“Inner speech in motor cortex and implications for speech neuroprostheses”的研究論文。

研究通過多單元記錄發現：內部言語在運動皮層中存在穩健表征，可實現實時句子解碼。雖然內部言語與嘗試發聲的神經表征高度相關，但研究識別出區分二者的"運動意圖"神經維度。實驗證明在序列回憶和計數任務中可解碼部分自由形式的私密內部言語。針對腦機接口（BCI）的隱私風險，研究進一步提出了高保真防護策略，能有效防止無意解碼私密內部言語。

這些發現既為通過內部言語實現免疲勞的BCI控制提供了新路徑，同時建立了保護神經隱私的技術方案。

DOI：10.1016/j.cell.2025.06.015 

3、免疫蛋白酶體擾亂神經元代謝并驅動多發性硬化中的神經退行性變

2025年8月21日，德國、瑞士、西班牙以及丹麥的學者聯合在Cell期刊上發表了題名為“The immunoproteasome disturbs neuronal metabolism and drives neurodegeneration in multiple sclerosis”的研究論文，揭示了神經炎癥中免疫蛋白酶體介導的神經元代謝紊亂新機制。

研究發現干擾素-γ通過誘導免疫蛋白酶體亞基PSMB8表達，破壞蛋白酶體穩態并降低其活性，導致代謝調節因子PFKFB3積累。這引發神經元糖酵解異常增強、磷酸戊糖途徑抑制、氧化損傷和鐵死亡。通過神經元特異性敲除PSMB8或系統性抑制PFKFB3，能在體外和多發性硬化（MS）小鼠模型中有效保護神經元。

該研究首次建立了神經炎癥-蛋白酶體功能障礙-代謝失衡的因果鏈條，為MS等神經退行性疾病提供了靶向神經保護治療新策略。

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.029

4、腦干鎮痛回路的軀體拓撲組織

實驗采用虛假標注的"利多卡因"乳膏（實際為安慰劑）分別作用于面部、手臂和腿部，通過7T磁共振成像技術觀察到：面部鎮痛激活PAG/RVM吻側區域，而手臂和腿部鎮痛激活更尾側區域，且鎮痛效應僅局限于條件刺激部位。值得注意的是，疼痛輸入與鎮痛響應在PAG內共享相同的空間拓撲結構。

該研究首次證實PAG能以高度空間特異性的方式調控局部鎮痛，為開發靶向疼痛控制療法提供了神經機制基礎。

DOI：10.1126/science.adu8846

5、利用微型循環神經網絡發現認知策略
 

2025年8月2日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Discovering cognitive strategies with tiny recurrent neural networks”的研究論文，研究提出一種基于微型循環神經網絡（RNNs）的新建模方法，用于發現決策過程中的認知算法。

研究表明，僅含1-4個單元的RNNs在六種經典獎賞學習任務中，不僅能超越傳統認知模型的預測性能，還能與大型神經網絡媲美，精準預測個體動物和人類的選擇行為。通過動力學系統理論對訓練后的網絡進行解析，研究者實現了認知模型的統一比較，揭示了選擇行為的詳細機制。該方法還能量化行為維度復雜度，并解析元強化學習AI智能體的內部算法。

該研究為發現可解釋的認知策略提供了系統框架，為研究健康與功能障礙認知機制奠定了基礎。

DOI：10.1038/s41586-025-09142-4

6、預測和捕捉人類認知的基礎模型

2025年8月2日，德國、英國、美國聯合瑞士的學者在Nature期刊上發表了題名為“A foundation model to predict and capture human cognition”的研究論文。

研究提出Centaur計算模型，通過在大規模心理學數據集Psych-101（包含160項實驗、超6萬名參與者的1000萬次選擇數據）上微調先進語言模型，實現了對自然語言描述實驗中人類行為的預測與模擬。該模型不僅能比現有認知模型更精準地預測被試行為，還可泛化至未見過的任務背景、結構修改及全新領域。微調后模型內部表征與人類神經活動更趨一致。

研究表明跨領域統一人類行為計算模型的可行性，為認知理論發展提供了新范式。研究者通過案例驗證了該模型指導認知理論開發的潛力。

DOI：10.1038/s41586-025-09215-4

7、人早期腦類器官發育的形態動力學

2025年6月18日，瑞士學者在Nature期刊上發表了題名為“Morphodynamics of human early brain organoid development”的研究論文，研究通過建立長期活體光片顯微鏡技術，結合新型雙通道多蛋白標記策略與計算解復用方法，實現了對未引導腦類器官發育過程中組織形態和細胞行為的多維度量化。

研究發現，神經上皮管腔擴張與細胞形態變化受細胞外基質通路和機械感應調控，外源基質可增強管腔擴張并促進端腦形成，而缺乏基質會導致神經嵴分化傾向和尾側化組織特征。機制上證實基質誘導的腦區化與WNT/Hippo（YAP1）信號通路相關，其中WNT配體分泌介質（WLS）的空間限制性表達標記了非端腦腦區的最早出現。

該研究為人類大腦形態動力學研究提供了新范式，揭示了機械感應在腦區化中的核心作用。

DOI：10.1038/s41586-025-09151-3

8、短肽如何解聚阿爾茨海默病中的Tau蛋白纖維

2025年7月9日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease”的研究論文，研究揭示D型肽DTLKIVWC解聚阿爾茨海默病（AD）tau纖維絲的新機制。

研究發現D-肽需自組裝成類淀粉樣“模擬淀粉樣”纖維才能發揮解聚作用：當與AD-tau結合時，原本右旋的模擬淀粉樣纖維被強制扭曲為左旋構象，隨后通過向左旋松弛態的轉換釋放應變能，產生足以破壞tau分子間氫鍵的扭矩，從而實現tau纖維絲斷裂。

這種應變釋放機制也存在于其他淀粉樣纖維解聚過程，為開發靶向淀粉樣疾病的首創療法提供了新思路。

DOI：10.1038/s41586-025-09244-z

9、營養物質激活小腸腸神經元的不同模式

2025年8月9日，比利時、瑞士以及英國的學者聯合在Nature期刊上發表了題名為“Nutrients activate distinct patterns of small-intestinal enteric neurons”的研究論文，本研究通過鈣成像技術揭示腸道神經系統（ENS）感知管腔營養物的細胞通路。

研究發現不同營養素可激活肌間神經叢和黏膜下神經叢中特定神經化學特征的神經元集群。腸神經元并非直接感應營養物，而是主要通過上皮細胞介導的5-羥色胺信號通路間接檢測管腔化學物質。研究還發現營養信號沿腸道徑向軸存在空間分布特征：部分起源于絨毛上皮的信號先傳遞至肌間神經叢，再反饋至更靠近管腔的黏膜下神經叢。

這些發現闡明了ENS區分不同管腔化學物質的細胞機制及其跨上皮傳遞路徑。

DOI：10.1038/s41586-025-09228-z