文獻速遞：頂刊CNS神經領域研究新進展8月（上）
小編匯總了2025年8月上旬在Nature、Science、Cell 三大國際頂刊上發表的神經科學領域的研究論文，歡迎閱覽！
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- 神經元中的膜骨架通過鈣信號傳導持續重塑
- 轉鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強腦部遞送并減輕ARIA
- 神經降壓素受體1的偏向性變構調節劑可緩解急慢性疼痛
- 神經元生長環路中的重復元件RNA整合機制
- 稀疏強連接制約神經元功能的連接組學預測
- 獼猴腦細胞類型特異性增強子的鑒定與應用
- 哺乳動物行為狀態下多神經元類別的高頻電壓動態成像
- 即時語音合成神經假體
- 空間轉錄組學揭示人類大腦皮層層級與功能區的分子特征
- 星形膠質細胞形態發生依賴自我識別機制
- 癌癥轉移過程中神經向癌細胞的線粒體轉移
1、神經元中的膜骨架通過鈣信號傳導持續重塑
2025年8月7日，美國學者在Science期刊上發表了題名為“The membrane skeleton is constitutively remodeled in neurons by calcium signaling”的研究論文，這項研究揭示了神經元膜骨架的動態重塑機制及其功能意義。
研究發現，神經元膜骨架由肌動蛋白環（adducin和tropomodulin封端）與spectrin四聚體連接形成周期性網狀結構（MPS），該結構并非靜態而是持續動態變化的。通過活細胞超分辨成像觀察到，軸突中的MPS會自發發生局部解體和重組，這一重塑過程由鈣信號驅動：一方面通過PKC介導的adducin磷酸化破壞肌動蛋白環穩定性，另一方面通過calpain降解spectrin。肌動蛋白成核因子formin在MPS重塑與維持中發揮雙重作用。神經元活動可增強MPS重塑，該過程能促進內吞作用。
研究首次證實了膜骨架的動態特性對神經元功能的重要調控作用，為理解神經元可塑性提供了新視角。
DOI：10.1126/science.adn6712
2、轉鐵蛋白受體靶向抗淀粉樣蛋白抗體可增強腦部遞送并減輕ARIA
2025年8月7日，美國學者在Science期刊上發表了題名為“Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的研究論文，這項研究開發了一種靶向轉鐵蛋白受體（TfR）的抗體遞送系統（ATVcisLALA），用于增強抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體的腦部遞送并減少副作用。
該技術通過不對稱Fc突變設計，在保留抗體效應功能的同時，降低了TfR靶向相關的風險。小鼠實驗顯示，ATVcisLALA:Aβ復合物能廣泛分布于腦組織，顯著增強對實質斑塊的靶向作用。這種優化的生物分布特性減少了淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）樣病變和血管炎癥反應。
研究表明，通過血腦屏障轉運介導的增強型生物分布，ATVcisLALA技術有望推動下一代Aβ免疫療法的發展，在提高療效的同時降低ARIA這一阿爾茨海默病治療中的主要安全性問題。
DOI：10.1126/science.ads3204
3、神經降壓素受體1的偏向性變構調節劑可緩解急慢性疼痛
2025年8月7日，美國學者在Cell期刊上發表了題名為“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”的研究論文，該研究揭示了神經降壓素受體1（NTSR1）偏向性變構調節劑SBI-810在疼痛治療中的突破性潛力。
通過系統性及局部給藥，SBI-810在小鼠術后疼痛、炎癥性疼痛和神經病理性疼痛模型中均表現出強效鎮痛作用，其作用依賴于NTSR1和β-arrestin-2（βarr2）信號通路。機制研究表明，SBI-810能抑制脊髓痛覺神經元的興奮性突觸傳遞、NMDA受體和ERK信號通路，降低初級感覺神經元Nav1.7膜表達和動作電位發放，并減弱C纖維反應。與阿片類藥物相比，SBI-810不僅能減少藥物條件性位置偏愛，還可緩解便秘和慢性阿片類藥物戒斷癥狀。
這些發現表明，靶向NTSR1的βarr2偏向性變構調節劑通過外周和中樞雙重作用機制，為開發非成癮性鎮痛藥物提供了新策略，有望用于多種急慢性疼痛的治療。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.038
4、神經元生長環路中的重復元件RNA整合機制
2025年8月7日，美國、英國、以色列以及愛沙尼亞的學者聯合在Cell期刊上發表了題名為“Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit”的研究論文，該研究揭示了轉座子來源的B2-SINE重復元件RNA（命名為GI-SINEs）在神經元生長調控中的關鍵作用。
研究發現，感覺神經元損傷后特異性誘導ATF3等AP-1啟動子相關基因座產生的GI-SINEs，通過多聚腺苷酸化修飾上調。這些元件在視網膜神經節細胞損傷中未被激活，表明其細胞類型特異性。外源表達GI-SINEs能促進感覺神經元、視網膜神經元和皮質脊髓束神經元的軸突再生。機制上，GI-SINEs通過與核仁素及核糖體蛋白相互作用，調控神經元胞質內的翻譯過程。反義寡核苷酸抑制GI-SINEs會破壞感覺神經元生長和核仁素-核糖體互作。
該發現首次證實特定轉座子亞家族通過連接AP-1轉錄與局部RNA翻譯，構成了神經元生長調控的生理性環路。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.030
5、稀疏強連接制約神經元功能的連接組學預測
2025年8月7日，美國學者在Cell期刊上發表了題名為“Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function”的研究論文，該研究通過整合果蠅視覺系統的連接組學數據和生理功能測量，揭示了神經網絡連接模式對功能預測的約束機制。
研究發現，雖然連接組數據能較準確預測某些響應特性（如方向選擇性），但對其他特性（如感受野大小）的預測效果較差。關鍵突破在于：1）強突觸輸入在功能上具有超出隨機預期的同質性；2）這些稀疏但強的連接對突觸后反應產生不成比例的巨大影響。研究定量確定了最能解釋細胞類型功能差異的關鍵連接子集，為提升連接組預測精度建立了一套核心約束條件。
這些發現不僅闡明了當前連接組功能推斷的局限性，更為優化神經網絡計算模型提供了重要準則，表明未來需要重點解析強連接的特定功能貢獻。
DOI：10.1016/j.cell.2025.05.007
6、獼猴腦細胞類型特異性增強子的鑒定與應用
2025年8月7日，中國科學院腦智卓越創新中心/上海腦科學與類腦研究中心劉真研究組、腦智卓越中心孫怡迪研究組、臨港實驗室李昊研究組合作在Cell期刊上發表了題名為“Identification and application of cell-type-specific enhancers for the macaque brain”的研究論文，該研究通過整合獼猴大腦單細胞RNA測序和ATAC測序數據，結合體內篩選，成功鑒定出能夠驅動特定細胞類型基因表達的增強子元件。
研究者開發的AAV載體可高效靶向谷氨酸能神經元（具有皮層層級特異性）、GABA能中間神經元亞型、星形膠質細胞和少突膠質細胞。跨物種比較顯示，部分獼猴增強子具有進化保守性，但皮層特異性增強子在嚙齒類中無效，揭示了皮層順式調控元件的物種差異。通過雙增強子FLPo依賴性交叉策略進一步提高了靶向精度。
這些增強子-AAV工具已在獼猴視覺皮層活動監測與操控中得到驗證，為解析靈長類神經環路功能提供了突破性技術手段，填補了非人靈長類細胞類型特異性操控的技術空白。
DOI：10.1016/j.cell.2025.06.040
7、哺乳動物行為狀態下多神經元類別的高頻電壓動態成像
光纖TEMPO系統靈敏度較傳統方法提升10倍，可在自由活動小鼠中同時記錄兩類神經元長達1小時的電壓振蕩（最高100Hz），首次揭示了海馬漣漪事件中興奮-抑制神經元的動態耦合及視覺皮層θ/γ振蕩的跨頻段耦合特性。寬場TEMPO顯微鏡能在頭固定動物8毫米視野內同步成像兩類細胞的電壓活動，發現了視覺皮層感覺誘發的興奮-抑制神經互作、γ波與3-7Hz波的傳播，以及海馬θ/β波的雙向傳導。
這些技術為解析健康與疾病大腦中各類神經振蕩及細胞類型特異性互作提供了全新工具，填補了高頻神經電活動在體檢測的技術空白。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.06.028
8、即時語音合成神經假體
研究團隊通過植入運動前區腹側的256通道微電極陣列，實時解碼大腦神經信號并合成語音，同時提供閉環聽覺反饋。創新性地解決了缺乏真實語音數據訓練解碼器的難題，不僅準確還原了音素內容，還能解碼副語言特征（如語調變化），使受試者能實時調節合成語音的抑揚頓挫甚至演唱短旋律。
這項技術首次實現了癱瘓患者通過腦機接口進行富有表現力的語音交流，既保留了言語的韻律特征，又通過即時聽覺反饋重建了"聽到自己聲音"的自然體驗，為神經性言語障礙患者帶來了革命性的溝通解決方案。
DOI：10.1038/s41586-025-09127-3
9、空間轉錄組學揭示人類大腦皮層層級與功能區的分子特征
研究發現：1）興奮性神經元亞型的層狀分布在細胞構筑層形成前3個月即已建立六層結構；2）妊娠中期皮層功能區分化存在兩種模式——沿前后軸的連續性漸變（多數區域）以及V1/V2視覺皮層間的離散性突變（妊娠20周即出現）；3）V1特異性4層神經元早期突觸發生相關基因上調。研究挑戰了"皮層區域化僅存在梯度變化"的傳統認知，揭示了V1-V2神經元亞型的二元突變特征。
通過整合單核RNA測序與空間轉錄組數據，該研究不僅確立了空間關系在皮層分子特征決定中的關鍵作用，更為構建人腦發育全景圖譜建立了單細胞空間分析新范式。
DOI：10.1038/s41586-025-09010-1
10、星形膠質細胞形態發生依賴自我識別機制
2025年5月28日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Astrocyte morphogenesis requires self-recognition”的研究論文，該研究首次揭示了原鈣粘蛋白γC3亞型介導的自我識別機制對星形膠質細胞形態發育的關鍵作用。
研究發現γC3在人類和小鼠星形膠質細胞中特異性高表達，通過基因操縱實驗證實其自主調控小鼠視覺皮層星形膠質細胞的形態發生。研究者創新性地設計出能夠異親結合但喪失同親結合能力的γC3嵌合蛋白對，證明只有當同一膠質細胞共表達互補的異親結合亞型對時，才能恢復γC3缺失細胞的正常形態。這一精巧實驗首次證實：1）星形膠質細胞具有類似神經元的自我識別能力；2）γC3通過介導同一細胞突起間的自我識別調控其形態發育。
該發現拓展了原鈣粘蛋白家族在神經系統的功能認知，為理解哺乳動物大腦中膠質細胞網絡的構建機制提供了新范式。
DOI：10.1038/s41586-025-09013-y
11、癌癥轉移過程中神經向癌細胞的線粒體轉移
2025年6月25日，美國學者在Nature期刊上發表了題名為“Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis”的研究論文，該研究揭示了神經元通過線粒體轉移促進癌癥轉移的新機制。
研究發現乳腺癌相關神經元通過增加自身線粒體產量，將其轉移至鄰近癌細胞以增強腫瘤能量代謝。研究者開發了MitoTRACER追蹤技術，首次實現對受體癌細胞及其子代的永久標記，發現獲得神經元線粒體的原發灶癌細胞在轉移灶中特異性富集。神經去除實驗和共培養模型證實，神經元依賴性的線粒體轉移顯著提升癌細胞的轉移能力。
該發現不僅闡明了神經系統支持腫瘤代謝可塑性的具體途徑——即通過"神經-癌細胞線粒體轉移軸"重塑腫瘤能量平衡，更為理解癌癥轉移的神經調控機制提供了全新視角，提示靶向這一過程的治療潛力。
DOI：10.1038/s41586-025-09176-8
