AniView動物活體成像應用于增強乳腺癌藥物治療的水凝膠的開發

瀏覽次數：1224　發布日期：2023-8-16　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

《Materials Today Bio》
IF=10.761，一區top期刊

近日，同濟大學化學科學與工程學院石碩教授團隊聯合附屬東方醫院乳腺腫瘤科主任董春燕教授在開發可用于腫瘤治療成像的水凝膠方面取得了新的進展。相關研究成果已發表在國際知名期刊《Materials Today Bio》(IF=10.761，一區top期刊)上。

根據癌癥統計數據，到2021年，乳腺癌（BC）已成為全球最常見的癌癥。近年來，乳腺癌的治療方法很多，包括手術切除、化療、放療、內分泌治療和靶向治療。盡管如此，乳腺癌的預后很差，它仍然是女性癌癥相關死亡的主要原因。因此，迫切需要開發新的治療藥物和方法來改善BC的治療效果。

光動力療法（PDT）由于其高選擇性、非侵入性和通過產生巨大的細胞毒性ROS對腫瘤細胞的致命破壞，成為抗癌治療的一種有吸引力的方式。然而腫瘤的嚴重缺氧狀況對PDT的有效性構成了明顯的障礙，為了克服這一限制，現在的重點已經轉移到結合多模式治療和引入智能納米材料。

二甲雙胍（Met）作為一種廣泛使用的口服降糖藥物，對幾乎所有類型的癌癥都有療效，包括BC、肺癌、結腸直腸癌等。Met有效地針對新陳代謝，主要通過抑制線粒體復合體I來限制癌細胞的能量流動，使其缺乏能量而發揮其抗腫瘤作用，同時通過胰島素/胰島素樣生長因子-1（IGF-1）途徑調節胰島素活性，以減少細胞增殖和生存。然而，根據沃伯格效應，腫瘤細胞通常依靠有氧糖酵解而不是三羧酸（TCA）循環來產生足夠的線粒體能量。這在很大程度上限制了Met在降低線粒體電子傳遞鏈中復合物I活性方面的敏感性。有報告顯示，在乳腺癌中廣泛表達的BTB和CNC同源物1（BACH1）可以作為線粒體糖酵解的一個關鍵調節器，并且一種現成的藥物hemin可以調節BACH1的亞細胞定位和DNA結合，為使用hemin來有效提高癌細胞對Met的敏感性提供了新的見解，通過糖酵解和TCA的雙重抑制進一步降低線粒體的耗氧量，有效緩解腫瘤的缺氧狀態。

基于此，作者構建了一種由50GMP交聯的原位注射和近紅外光觸發釋放的水凝膠，實現了光控釋放和Met在腫瘤部位的高負載量。hemin分別通過抑制BACH1，增強Met對線粒體復合體I的敏感性，以及其過氧化氫酶的活性產生更多的氧氣，使凝膠克服腫瘤部位的缺氧，有效地改善PDT。在808納米激光照射下，ICG引發的ROS生成和PTT的雙重增強引起了腫瘤細胞的直接損傷，導致細胞凋亡或壞死。另一方面，腫瘤細胞損傷通過高表達的鈣調蛋白（CRT）誘導免疫反應，成功地重塑了免疫微環境。此外，生物安全分析顯示，這種可注射的多功能水凝膠HMI@GEL對主要器官幾乎沒有毒性影響，為乳腺癌的治療提供了新的機會。

▲ HMI@GEL的示意圖。(a) HMI@GEL水凝膠的合理設計和合成。(b) HMI@GEL水凝膠在808納米近紅外激光照射下消除體內乳腺癌細胞的示意圖

通過監測瘤內注射后0小時、12小時、24小時、48小時、60小時和72小時的動態變化，發現HMI@GEL水凝膠樣品瘤內注射表現出明顯的腫瘤部位周圍的局部藥物分布，在72小時內比瘤內注射不含ICG（HMI@Liq）的藥物更持續釋放。并且HMI@GEL水凝膠在光熱作用下更容易降解，但在照射5分鐘后，其持續釋放效果在體內沒有受到影響。此外，原位注射的HMI@GEL主要分布在腫瘤部位，在72小時的治療過程中，藥物在主要器官的殘留很少。隨后，對分離出的腫瘤和主要器官進行代謝觀察，腫瘤部位的藥物熒光和器官幾乎不可見，表明這種新型水凝膠平臺具有良好的生物安全性。