IL-1家族細(xì)胞因子在炎癥與免疫調(diào)控中的核心機(jī)制及疾病中的作用

摘要：
白細(xì)胞介素-1（IL-1）作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素，是調(diào)控先天免疫與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子。IL-1家族構(gòu)成了復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包含配體與受體兩大亞家族，通過精密的激活與負(fù)向調(diào)控機(jī)制，參與感染防御、組織修復(fù)、代謝平衡等多種生理過程，同時(shí)在自身免疫性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變及癌癥等病理狀態(tài)中發(fā)揮核心作用。

一、 IL-1系統(tǒng)的組成與結(jié)構(gòu)特征
IL-1系統(tǒng)是一個(gè)由配體、受體及負(fù)調(diào)控分子構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，各成員通過結(jié)構(gòu)同源性與功能關(guān)聯(lián)性形成協(xié)同調(diào)控體系。 
（一）配體家族分類及功能特性
IL-1家族配體基于功能可分為三類：
1. 激動(dòng)劑：包括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ，這類分子可結(jié)合相應(yīng)受體啟動(dòng)促炎信號(hào)傳導(dǎo)。其中IL-1α和IL-1β為經(jīng)典促炎因子，IL-18主要誘導(dǎo)Ⅰ型免疫應(yīng)答，IL-33偏向調(diào)控Ⅱ型免疫反應(yīng)，IL-36家族則在皮膚、腸道等黏膜組織炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。            

2. 受體拮抗劑：包含IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38，通過競爭性結(jié)合受體阻斷激動(dòng)劑信號(hào)，其中IL-1Ra與IL-1R1的親和力高于IL-1本身，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控分子。                          

3. 抗炎細(xì)胞因子：僅IL-37一種，通過多重機(jī)制抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，對(duì)先天免疫與適應(yīng)性免疫均具有負(fù)向調(diào)控作用。 配體分子的結(jié)構(gòu)具有共性特征：多數(shù)以無信號(hào)肽的前體形式合成，需經(jīng)蛋白酶水解加工獲得活性。例如IL-1β前體需通過NLRP3炎癥小體激活Caspase-1實(shí)現(xiàn)成熟，而IL-33則可被中性粒細(xì)胞蛋白酶、肥大細(xì)胞蛋白酶等切割為超活性形式。部分配體（如IL-1α、IL-33、IL-37）具有核定位信號(hào)，可進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)，屬于"雙功能"細(xì)胞因子。

（二）受體家族的結(jié)構(gòu)與信號(hào)傳導(dǎo)
IL-1受體（ILR）家族包含11種成員，均具有細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域，后者是通過MyD88適配體啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵。根據(jù)功能可分為：

1. 信號(hào)受體：如IL-1R1、IL-1R4（ST2）、IL-1R5（IL-18Rα）等，與配體結(jié)合后招募輔助受體（如IL-1R3）形成復(fù)合體，激活NF-κB和MAPKs（p38、JNKs、ERKs）信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥相關(guān)基因表達(dá)。

2. 誘餌受體：如IL-1R2、IL-18BP，高親和力結(jié)合配體但缺乏功能性TIR結(jié)構(gòu)域，無法傳遞信號(hào)，從而競爭性抑制激動(dòng)劑與信號(hào)受體結(jié)合。

3. 負(fù)調(diào)節(jié)受體：如IL-1R8（SIGIRR/TIR8），通過干擾TIR結(jié)構(gòu)域適配分子招募，抑制NF-κB和JNK通路激活，同時(shí)作為IL-37的受體鏈參與抗炎信號(hào)傳導(dǎo)。

二、 IL-1家族的核心免疫調(diào)控功能
IL-1家族成員通過調(diào)控髓系細(xì)胞功能、訓(xùn)練性先天免疫、淋巴細(xì)胞極化等過程，在先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同作用中扮演關(guān)鍵角色。

（一）對(duì)髓系細(xì)胞與先天免疫的調(diào)控
髓系細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）是IL-1家族成員的主要產(chǎn)生者與效應(yīng)細(xì)胞。IL-1β可誘導(dǎo)單核細(xì)胞自身分泌IL-1，通過激活A(yù)KT/mTOR/HIF-1α信號(hào)通路引發(fā)代謝重編程，增強(qiáng)糖酵解活性，從而誘導(dǎo)訓(xùn)練性先天免疫——這一過程通過表觀遺傳修飾實(shí)現(xiàn)先天免疫細(xì)胞的長期功能重編程，增強(qiáng)后續(xù)感染防御能力。 中性粒細(xì)胞在炎癥刺激下可通過炎癥小體依賴和非依賴機(jī)制產(chǎn)生IL-1β，同時(shí)表達(dá)IL-1Ra和IL-1R2形成自調(diào)控環(huán)路。在感染狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞來源的IL-1β不僅參與抗菌防御，還可招募其他免疫細(xì)胞放大炎癥反應(yīng)，但過度激活則會(huì)導(dǎo)致組織損傷。

（二）對(duì)淋巴細(xì)胞極化的調(diào)控
IL-1家族成員通過選擇性調(diào)控先天性淋巴細(xì)胞（ILCs）和T細(xì)胞亞群分化，定向塑造免疫應(yīng)答類型：
1. Ⅰ型免疫應(yīng)答：IL-18與IL-15協(xié)同驅(qū)動(dòng)ILC1和Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，增強(qiáng)抗細(xì)胞內(nèi)病原體感染和抗腫瘤免疫。     
2. Ⅱ型免疫應(yīng)答：IL-33與IL-25共同促進(jìn)ILC2和Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，參與寄生蟲清除、過敏反應(yīng)及組織修復(fù)。
3. Ⅲ型免疫應(yīng)答：IL-1β與IL-23協(xié)同激活I(lǐng)LC3和Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和IL-22，增強(qiáng)黏膜免疫和抗菌防御，但異常激活則參與自身免疫性疾病發(fā)生。 此外，IL-1是Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，IL-37可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）生成，IL-38則負(fù)向調(diào)控Th17細(xì)胞功能，這些調(diào)控機(jī)制共同維持免疫平衡。

（三）負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制
IL-1系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)控是避免炎癥過度激活的關(guān)鍵，主要通過四種途徑實(shí)現(xiàn)：
1. 受體拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra）競爭性結(jié)合受體，阻斷信號(hào)復(fù)合體形成；
2. 誘餌受體（IL-1R2、IL-18BP）捕獲配體，降低游離配體濃度；
3. 負(fù)調(diào)節(jié)受體（IL-1R8）直接抑制信號(hào)傳導(dǎo)；
4. 抗炎細(xì)胞因子（IL-37、IL-38）通過多重機(jī)制抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。 這些負(fù)調(diào)控分子的缺陷會(huì)導(dǎo)致炎癥失控，例如IL-1Ra基因缺陷（DIRA）可引發(fā)嚴(yán)重全身性炎癥，IL-36Ra缺陷（DITRA）則與銀屑病樣皮炎相關(guān)。   

三、 IL-1家族在疾病中的病理作用
IL-1系統(tǒng)的失調(diào)或過度激活是多種炎癥相關(guān)性疾病的核心發(fā)病機(jī)制，涉及感染、代謝性疾病、自身免疫病、神經(jīng)退行性病變及癌癥等多個(gè)領(lǐng)域。

（一）感染與炎癥相關(guān)疾病
在感染性疾病中，IL-1家族成員通過激活炎癥反應(yīng)清除病原體，但過度激活則會(huì)導(dǎo)致免疫病理損傷。例如SARS-CoV-2感染可激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1β和IL-18大量釋放，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。在細(xì)菌感染中，IL-1β和IL-18通過招募白細(xì)胞、增強(qiáng)效應(yīng)功能發(fā)揮防御作用，但I(xiàn)L-1R8缺陷會(huì)導(dǎo)致炎癥過度激活，加重組織損傷。 在無菌性炎癥中，IL-1家族響應(yīng)組織損傷釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)（如尿酸、膽固醇結(jié)晶），參與心肌梗死、缺血性腦卒中的病理過程。心肌梗死后，缺血導(dǎo)致的細(xì)胞死亡激活NLRP3炎癥小體，IL-1β和IL-18促進(jìn)心肌重構(gòu)，最終誘發(fā)心力衰竭。

（二）代謝性與心血管疾病
IL-1β是代謝紊亂與心血管疾病的關(guān)鍵紐帶。肥胖、高血糖等代謝應(yīng)激可激活炎性小體，導(dǎo)致IL-1β持續(xù)升高，通過抑制胰島素受體底物1（IRS-1）磷酸化引發(fā)胰島素抵抗，促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生。同時(shí)，IL-1β可促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)新生，加速非酒精性脂肪肝病（NAFLD）進(jìn)展；在動(dòng)脈粥樣硬化中，IL-1α、IL-1β和IL-18通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化、平滑肌細(xì)胞增殖及斑塊不穩(wěn)定，加劇血管損傷。 IL-18在代謝平衡中具有雙重作用，其缺乏會(huì)導(dǎo)致食欲調(diào)節(jié)異常和肥胖，但過度激活則會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。IL-33和IL-37則展現(xiàn)出保護(hù)作用，IL-33可通過激活I(lǐng)LC2細(xì)胞增強(qiáng)胰島素分泌，IL-37則減輕脂肪組織炎癥，改善胰島素抵抗。

（三）自身免疫與自身炎癥性疾病
IL-1家族成員的異常激活是自身免疫病和自身炎癥性疾病的核心驅(qū)動(dòng)因素。NLRP3獲得性功能突變導(dǎo)致IL-1β過度產(chǎn)生，與冷蛋白相關(guān)周期性綜合征（CAPS）相關(guān)；IL-36家族異常激活參與銀屑病、炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，IL36Ra基因多態(tài)性與嚴(yán)重銀屑病密切相關(guān)。 IL-33/ST2軸在過敏性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，哮喘患者支氣管黏膜IL-33表達(dá)升高，與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)；IL-18在IL-23存在時(shí)可促進(jìn)IL-17產(chǎn)生，參與Th17驅(qū)動(dòng)的自身免疫病理過程。

（四）神經(jīng)退行性病變與癌癥
在阿爾茨海默病（AD）中，β淀粉樣蛋白（Aβ）可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1β并激活NLRP3炎癥小體，加劇神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡；帕金森病（PD）中，α-突觸核蛋白（aSyn）激活NLRP3炎癥小體，IL-1參與多巴胺能神經(jīng)元退行性病變。 在癌癥中，IL-1家族成員呈現(xiàn)雙重作用：IL-18通過誘導(dǎo)IFNγ產(chǎn)生增強(qiáng)抗腫瘤免疫，而IL-33驅(qū)動(dòng)的Ⅱ型免疫反應(yīng)則促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；IL-1β通過增強(qiáng)腫瘤侵襲、血管生成及化療耐藥性支持腫瘤發(fā)展，而IL-38則通過維持免疫抑制狀態(tài)促進(jìn)腫瘤逃逸。

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