高分辨率全腦功能性超聲成像技術在探究小鼠神經血管衰老機制中的應用

注：本文轉載自公眾號“易科優思ICONEUS”

禮智生物是 ICONEUS 中國區授權代理商，自2019年將 ICONEUS 品牌引進國內以來，積累了豐富的fUS及ULM技術的手術、實驗和數據分析經驗。歡迎聯系我們，了解這一技術的更多細節和資料！（聯系方式見文末）
 

采納一項新的腦部成像技術對于科研而言是一項顯著的進步，而其帶來的成果也足以證明其價值。此次，我們專訪了 Stefano Tarantini 教授，他的團隊自 2022 年安裝 Iconeus One 系統以來，已在小鼠腦部衰老機制研究中取得了新的突破性成果。我們將詳細介紹該團隊如何使用功能性超聲（fUS）和超聲定位顯微鏡（ULM）技術。同時，我們也闡釋了該系統在掃描深度、高分辨率以及適用于縱向研究方面的特性。這些特征，也是其能夠助力科研成功的關鍵所在。

在臨床前腦部成像領域，要找到分辨率、掃描深度和易用性之間的“最佳平衡點”是件棘手的事情。應對這一挑戰，Stefano Tarantini 教授應當比大多數研究者都有更加豐富的經驗，他在俄克拉荷馬大學健康科學中心（University of Oklahoma Health Sciences Center）的職業生涯涉及運用多種成像技術，其中功能性超聲（fUS）是最新加入研究的一種。

Tarantini 教授領導的研究團隊，專注于理解大腦在衰老過程中發生的變化，特別是與阿爾茨海默病及相關癡呆癥（ADRD）有關的變化。Tarantini 教授表示，其中一種變化是腦血管會隨著時間推移變得狹窄且密度降低，他們工作的一個重點是檢查這種“稀疏化”是否促成了 ADRD 的發病機制。

01 不同的成像方法，各有所長
Different imaging methods, different benefits
Tarantini 教授指出，傳統上研究這些血管網絡通常需要使用免疫化學工具對血管標記物進行染色 。這種方法可以生成非常精確的血管圖譜，但代價是必須終止動物的生命 。而另一種選擇是對活體動物使用成像技術，但問題在于涉及認知障礙的腦區都位于大腦深部 。例如，研究人員經常使用的標準技術之一雙光子顯微鏡，就無法觸及記憶中心（海馬體）和白質區域。因此，難以實現良好的腦部穿透性一直是領域的一個主要限制 。

另一方面，盡管被學界廣泛被認為是腦成像“黃金標準”的核磁共振（MRI），可以達到所需的成像深度 。但在這種情況下，其缺點在于圖像分辨率不高，同時MRI的購買成本高昂、在研究機構也往往難以獲得日常使用權限 。

02 功能性超聲（fUS）的初次邂逅
Getting acquainted with fUS
因此，當 Tarantini 教授在  2022  年了解到  Iconeus One fUS  成像系統時，就立即產生了興趣：“我聯系了 Iconeus，并立即開始與他們討論Iconeus One潛在的應用價值。”Tarantini 教授如是說。

在那個階段，Tarantini 教授團隊最大的興趣點在于Iconeus 的 ULM 功能 。該技術利用微泡增強對比度，從而能夠實現 5 微米（5 µm）級別的血管成像分辨率 。Tarantini 教授解釋說：“從一開始，我們就意識到了這項技術的巨大潛力” ，Tarantini 教授指出， Iconeus One 的一個關鍵優勢是能夠在一張圖像中捕捉多個腦區 。 “它似乎就是研究小鼠腦血管系統最合適的儀器” 。

圖1Tarantini 教授和 Sharon Negri 博士在俄克拉荷馬大學健康科學中心（OUHSC）的實驗室中，與 Iconeus One fUS 系統合影

在確信 Iconeus 設備的優勢后，Tarantini 教授表示后續工作進展得相當迅速。Tarantini 教授首先提交了儀器購置的資助申請并獲得了批準，隨后親自前往 Iconeus 位于巴黎的工廠，親眼考察了 Iconeus One 。Tarantini 教授提到：“購買一臺新儀器，特別是來自海外的儀器有時候可能會有些令人感到擔心，但 Iconeus 的每一位工作人員都花費了很多時間以幫助后續工作有序進行” 。Tarantini 教授還在巴黎親眼看到了自己即將要獲得的設備：“我有機會親眼看到設備在實際實驗中的運行過程，而不是僅僅查看之前采集的數據，這讓人感到很放心” Tarantini 教授說道。

最終，該儀器于 2022 年 12 月成功運抵 。Iconeus還為Tarantini 教授本人及其實驗室的博士后 Sharon Negri 博士提供的培訓，Tarantini 教授贊不絕口的表示 ：“Iconeus 提供了親身實踐的體驗 ，使我們有充足的時間嘗試所有的特性和功能 ，因此到培訓結束時，我們已經對使用這臺機器相當有信心了 。”

03 全腦成像：洞察深層機制
Whole-brain imaging for profound insights
接下來，我們一起看看Tarantini 教授研究團隊在使用他們的 Iconeus One 系統開展工作的。Tarantini 教授表示，他們的第一個項目是驗證利用 ULM 技術，研究老年小鼠深層血管網絡的可行性。他們使用了一種聚合顱窗的方式，以在較長時期內實現一致的成像 。這項研究成為了該團隊使用 Iconeus One 系統研究并發表的第一篇論文[1]，距離他們收到儀器僅僅 18 個月后，該論文于 2024 年 5 月成功發表。正如該研究中提到的，Tarantini 教授表示，ULM 的一個關鍵優勢在于它允許在同一只個體身上進行長期的血管成像 ：“進行這種縱向研究的能力對我們非常重要，因為我們可以精確地看到干預措施如何影響腦血管的結構和功能” 。

在此之后，Tarantini 教授和 Negri 博士已將注意力轉向進行病理生理學研究 。他們的其中一項研究聚焦于已知的癌癥藥物對認知功能的影響，即所謂的“化療腦”。為此，他們對經紫杉醇處理的小鼠同時使用了 ULM 和“標準”fUS 技術 。研究發現，微血管密度以及對觸須刺激的腦血流變化幅度均出現降低[2] 。他們的最新論文驗證了使用 fUS 評估衰老小鼠模型中功能性充血的可行性，同時還利用 ULM 跟蹤了隨時間推移發生的與年齡相關的血管密度變化 [3]。

圖2 Tarantini 教授團隊使用 Iconeus One 上的 ULM 技術獲得的小鼠腦血管圖譜示例 。該圖像顯示了皮層（紫色）和海馬（藍色）區域 ，并展示了該技術覆蓋范圍的分辨率、靈敏度和深度 。經作者許可轉載[2] 

04 易用型設備設計 全方位技術支持
Easy-to-use equipment with responsive support
Tarantini 教授表示，在迄今為止所有已完成的工作中，他從實際操作的角度對Iconeus One系統感到非常滿意 ：“Negri 博士和我都發現數據質量完全符合預期，而且易用性一直很高 ——這臺儀器相對直觀，界面也很容易上手 。你無需成為一名超聲工程師或擁有豐富的信號處理經驗，你可以直接即插即用，然后開始處理數據！” 。

Tarantini 教授解釋說，為了開展大部分工作，研究團隊一直使用 IcoPrime-4D MultiArray 探頭 ，這是一種專用于小鼠三維全腦成像的高靈敏度探頭 。他表示，這對捕獲神經血管耦合中的動態響應來說是一個很好的選擇 ：“它非常有效、可靠，并且能夠快速、高質量地完成成像，它一直是我們的主要主力設備” 。Tarantini 教授補充道，最重要的是 Iconeus 工作人員提供幫助的及時性和速度 。“他們的客戶服務一直非常響應迅速 ——無論我們何時遇到疑問，總能找到可以聯系到的人。”

05 源源不斷的科研洞察
A steady stream of research insights
Tarantini 教授表示，上述提到的三篇論文僅僅是開始，他的團隊還有一系列令人期待的計劃以及正在進行中的項目 。其中一個感興趣的領域是更深入的模態比較，重點關注 fUS 和激光散斑對比成像探究小鼠神經血管耦合的能力 。

他們也在探究 fUS 是否能用于確定飲食干預對神經血管耦合的影響 ，Tarantini 教授指出，迄今為止，這一點尚未得到證實 。他表示，另一個感興趣的領域是功能連接組學：“如果不使用 MRI 設備，這相對難以實現，但 Iconeus 確實提供了一個框架，可以準確且持續地解決大腦中的功能連接組學如何隨著衰老而變化的問題，我認為這是一個令人興奮的領域” 。

圖3 Tarantini 實驗室 Iconeus One 系統的細節圖，展示了主機（底部），周圍環繞著氣體麻醉分配器（異氟醚）和自動觸須刺激裝置，所有設備均放置在抗振臺上的電動掃描站下方。

06 fUS: 分辨率與覆蓋范圍完美平衡
fUS: A perfect balance of resolution and coverage
最后，Tarantini 教授如何看待 fUS 在更廣泛的腦部成像技術陣列中的定位呢？Tarantini 教授表示：“Iconeus One 毫無疑問在時空分辨率和穿透深度之間提供了一個良好的平衡點 。但它真正出彩的地方是，當你想要快速獲取全腦快照時，無論是觀察腦血管結構，還是研究影響腦血管動態的變化 ，它都可以滿足你的需求”

作為一位始終對新技術，特別是成像技術抱有濃厚興趣的學者，Tarantini 教授熱切期盼著 Iconeus 團隊的下一次創新 ：“我期待著嘗試新的探頭和軟件功能，以便從數據中獲取更多信息 ——從而更好地理解那些最終影響我們所有人的生理衰老過程 。”

圖4 Stefano Tarantini 教授 俄克拉荷馬大學健康科學中心（OUHSC）的助理教授，在 OUHSC 的雷諾茲俄克拉荷馬衰老中心完成博士后研究后，于 2019 年開始擔任助理教授 。現任職于神經外科系，研究興趣集中于理解老年人血管性認知障礙和癡呆癥的發病機制 。

最后，如果您希望進一步了解功能性超聲（fUS）與超聲定位顯微成像（ULM）技術，或想討論在自己的研究領域使用相關技術的可行性或方式，歡迎您登錄我們的網站隨時與我們取得聯系！

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參考文獻：
[1] A. Nyúl-Tóth, S. Negri, M. Sanford, R. Jiang, R. Patai, M. Budda, B. Petersen, J. Pinckard, S. Sai Chandragiri, H. Shi, Z. Reyff, C. Ballard, R. Gulej, B. Csik, J. Ferrier, P. Balasubramanian, A. Yabluchanskiy, A. Cleuren, S. Conley, Z. Ungvari, A. Csiszar and S. Tarantini, Novel intravital approaches to quantify deep vascular structure and perfusion in the aging mouse brain using ultrasound localization microscopy (ULM), Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2022, 44: 1378–1396, https://doi.org/10.1177/0271678X241260526.
[2] S.S. Chandragiri, A. Nyúl-Tóth, S. Negri, R. Patai, R. Gulej, B. Csik, S. Shanmugarama, K.V. Kordestan, M. Nagykaldi, P. Mukli, A. Ungvari, A. Yabluchanskiy, Z. Ungvari, S. Tarantini and A. Csiszar, Functional ultrasound imaging reveals microvascular rarefaction, decreased cerebral blood flow, and impaired neurovascular coupling in a mouse model of paclitaxel-induced chemobrain, GeroScience, 2025, https://doi.org/10.1007/ s11357-025-01624-7. See also a news article about this study on the Iconeus website.
[3] J. Pinckard, S. Negri, C.A. Huston, M.A. Bickel, M.L. Vance, M. Milan, C.L. Hibbs, M. Budda, S.S. Chandragiri, K. Pipkin, S. Tarantini and S.M. Conley, Functional ultrasound as a quantitative approach for measuring functional hyperemia in aging models, NeuroImage, 2025, 316: 121313, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2025.121313