丘腦組胺受體調(diào)控高脂飲食偏好性的分子-細(xì)胞機(jī)制研究

2025年11月27日浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠教授團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章揭示了PVT腦區(qū)組胺H3受體調(diào)控高脂飲食偏好性的分子-細(xì)胞機(jī)制。

1、PVT腦區(qū)介導(dǎo)高脂與高糖的攝食行為
研究人員利用Fos-TRAP; Ai9 小鼠標(biāo)記首次暴露高脂飲食后紅色熒光標(biāo)記激活的神經(jīng)元。兩周后，小鼠再次接受高脂飲食或接受高糖飲食。通過(guò)cFOS免疫熒光染色檢測(cè)神經(jīng)元在第二次飲食暴露時(shí)的激活情況定義兩類神經(jīng)元：在首次及再次高脂飲食中均被激活的為“高脂神經(jīng)元”；而在高糖飲食中新激活的則為“高糖神經(jīng)元”。結(jié)果表明，在PVT腦區(qū)這兩類神經(jīng)元的分布存在顯著差異。

通過(guò)光纖鈣成像系統(tǒng)結(jié)合病毒工具記錄神經(jīng)元活動(dòng)，進(jìn)一步證實(shí)了這兩類神經(jīng)元的功能特異性：PVT“高脂神經(jīng)元”僅在高脂飲食后出現(xiàn)鈣活性顯著增加，而對(duì)高糖飲食無(wú)響應(yīng)；反之，“高糖神經(jīng)元”僅特異性響應(yīng)高糖飲食，其活性在高脂飲食后保持不變。

化學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示PVT區(qū)“高脂”與“高糖”神經(jīng)元對(duì)攝食行為具有雙向且特異性的調(diào)控作用。激活“高脂神經(jīng)元”可特異性減少高脂食物的攝入，而抑制其活性則促進(jìn)攝入，且兩者均不影響高糖攝食。類似的，激活“高糖神經(jīng)元”特異性抑制攝入高糖食物，抑制其活性則促進(jìn)攝入高糖食物，該調(diào)控對(duì)高脂食物亦無(wú)影響。化學(xué)激活PVT興奮性神經(jīng)元抑制攝入高脂和高糖食物，反之抑制則促進(jìn)高脂和高糖食物攝入。

圖1、PVT腦區(qū)介導(dǎo)高脂與高糖的攝食行為的特異性神經(jīng)元群

2、組胺H3受體可作為PVT區(qū)
為進(jìn)一步研究PVT區(qū)“高脂”與“高糖”神經(jīng)元的分子特征，研究人員利用單細(xì)胞測(cè)序鑒定出多個(gè)與膜相關(guān)分子、神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的差異性表達(dá)基因，其中組胺H3受體（基因名Hrh3）表達(dá)最為顯著。原位雜交實(shí)驗(yàn)Hrh3在PVT區(qū)“高脂神經(jīng)元”中的表達(dá)高于“高糖神經(jīng)元”，提示其可作為區(qū)分這兩類功能特異性神經(jīng)元的分子標(biāo)志。

利用病毒工具特異性敲低PVT興奮性神經(jīng)元Hrh3后促進(jìn)高脂食物攝入，但不影響高糖食物攝入。然而，過(guò)表達(dá)這類神經(jīng)元群Hrh3后可顯著減少高脂和高糖食物攝入，提示Hrh3可能具有調(diào)控PVT神經(jīng)元放電活動(dòng)。選擇性敲除PVT區(qū)“高脂神經(jīng)元”Hrh3后增加高脂食物的攝入和偏好性，敲除PVT區(qū)“高糖神經(jīng)元”Hrh3不影響高脂和高糖食物攝入。

圖2、組胺H3受體可作為PVT區(qū)“高糖神經(jīng)元”分子標(biāo)志物

3、H3R通過(guò)偏向性G12/13信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控
組胺H3受體（H3R）可以分別介導(dǎo)下游Gi蛋白和阻遏蛋白信號(hào)通路。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除PVT區(qū)“高脂神經(jīng)元”Hrh3后這類神經(jīng)元放電活動(dòng)減弱，過(guò)表達(dá)Hrh3后這類神經(jīng)元放電活動(dòng)增強(qiáng)。然而，敲除PVT區(qū)“高糖神經(jīng)元”Hrh3不影響神經(jīng)元放電活動(dòng)。研究人員進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)建G蛋白偏向性的變異型H3受體H3R339，可顯著激活Gi 和 Gq信號(hào)，但不能激活G12/13。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)G12/13拮抗劑可阻斷過(guò)表達(dá)Hrh3引起PVT“高脂神經(jīng)元”放電活動(dòng)增強(qiáng)的作用，提示H3R通過(guò)偏向性G12/13信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控 PVT“高脂神經(jīng)元”活性。

圖3、H3R通過(guò)偏向性G12/13信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控 PVT“高脂神經(jīng)元”興奮性

總結(jié)：
本文揭示了H3R通過(guò)偏向性G12/13信號(hào)調(diào)控PVT腦區(qū)“高脂神經(jīng)元”興奮性，驅(qū)動(dòng)高脂食物偏好的分子-細(xì)胞機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：Zheng et al., Biased histamine signaling selectively gates fat preference, Neuron (2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.035

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請(qǐng)參考原文深入學(xué)習(xí)。

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