從細(xì)菌到大腦：解析大腦-腸道-微生物組軸中的GABA信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

本文基于鄧迪大學(xué)delia belelli團(tuán)隊(duì)于BRAIN上發(fā)表的一篇名為“From bugs to brain: unravelling the GABA signalling networks in the brain–gut–microbiome axis”的文章進(jìn)行解讀，其核心目的是系統(tǒng)梳理 γ- 氨基丁酸（GABA）在腦 - 腸 - 微生物組（BGM）軸中的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，明確其在多系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制，并為相關(guān)疾病的治療提供理論依據(jù)與研究方向，具體可拆解為以下 3 點(diǎn)：

1.厘清 GABA 的跨系統(tǒng)整合機(jī)制
明確 GABA 如何作為 BGM 軸的 “通用化學(xué)信使”，介導(dǎo)大腦、腸道及微生物群之間的雙向通訊，整合分子層面（如受體亞型）與功能層面（如神經(jīng)元抑制、腸道動(dòng)力）的離散系統(tǒng)，維持機(jī)體整體穩(wěn)態(tài)。

2.解析 GABA 紊亂的病理關(guān)聯(lián)
闡明 BGM 軸內(nèi) GABA 信號(hào)異常（如微生物 GABA 合成不足、受體亞型表達(dá)失衡）與多系統(tǒng)疾病（胃腸道疾病、精神疾病）的因果關(guān)系，解釋疾病 “多器官受累” 的機(jī)制，例如女性胃腸道紊亂高發(fā)與 GABA 能調(diào)節(jié)性別依賴(lài)性的關(guān)聯(lián)。

3.提出領(lǐng)域研究與治療方向
基于現(xiàn)有證據(jù)缺口，確定 BGM 軸中 GABA 研究的優(yōu)先級(jí)（如功能通路解析、新型配體挖掘），同時(shí)為疾病治療提供 “腸道靶向”“亞型特異性” 等創(chuàng)新思路，推動(dòng)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。

研究方法
1.文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)分析
系統(tǒng)檢索跨物種（人、小鼠、大鼠）BGM 軸研究文獻(xiàn)，覆蓋神經(jīng)科學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域；利用 Protein Atlas 等轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(kù)，分析人類(lèi)腦與腸道中 GABA_A 受體（GABA_AR）亞基的表達(dá)重疊性，識(shí)別腸道中功能關(guān)鍵但研究較少的亞基（如 ε、ρ 亞基）。

2.已發(fā)表數(shù)據(jù)二次挖掘與可視化
對(duì)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)（如迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核（DMV）膽堿能神經(jīng)元、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）細(xì)胞）進(jìn)行重新分析，解析不同細(xì)胞群中 GABA_AR 亞基的表達(dá)差異；通過(guò) Heatmapper 生成人類(lèi)各組織 GABA_AR 亞基表達(dá)熱圖（圖 1B），利用 BioRender 構(gòu)建 BGM 軸信號(hào)通路圖（如腦 - 腸神經(jīng)元連接圖 2、腸道 GABA 作用靶點(diǎn)圖 3），直觀呈現(xiàn)核心機(jī)制。

3.跨學(xué)科機(jī)制推導(dǎo)與模型構(gòu)建
結(jié)合神經(jīng)藥理學(xué)（GABA 受體功能）、微生物代謝學(xué)（細(xì)菌 GABA 合成通路）、免疫調(diào)控理論，推導(dǎo)外周 GABA 影響腦功能的機(jī)制（如外泌體介導(dǎo)的遠(yuǎn)程通訊）；構(gòu)建 “GABA - 微生物群 - 疾病” 關(guān)聯(lián)模型，明確擬桿菌屬等 GABA 產(chǎn)生菌與抑郁癥的潛在聯(lián)系（圖 4B）。

圖1 全身哺乳動(dòng)物GABA受體的分子、藥理及表達(dá)多樣性
 

圖2 GABA能信號(hào)在腦至腸道神經(jīng)元通路中的作用

研究?jī)?nèi)容
1.GABA 與 BGM 軸的基礎(chǔ)分子機(jī)制
GABA 受體亞型的多樣性與功能分工：GABA 作用依賴(lài)兩類(lèi)受體 —— 離子型 GABA_AR 與代謝型 GABA_BR。GABA_AR 為五聚體復(fù)合物，由 19 種亞基（6α、3β、3γ、δ、ε、θ、π、3ρ）組成（圖 1A (i)(ii)），不同亞基組合決定其功能：含 γ2 亞基的受體對(duì)苯二氮䓬類(lèi)敏感，介導(dǎo)突觸快速抑制；含 δ 亞基的受體位于突觸外，介導(dǎo)持續(xù)性緊張性抑制；含 ρ 亞基的受體（原稱(chēng) GABA_C 受體）對(duì)荷包牡丹堿不敏感，參與腸道收縮調(diào)節(jié)（圖 1A (iv)）。GABA_BR 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，僅需 GABA_B1（結(jié)合 GABA）與 GABA_B2（介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)）兩種亞基，在腦與腸道中均調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)釋放（圖 1C、D）。

GABA 的雙向信號(hào)傳導(dǎo)路徑：BGM 軸中 GABA 信號(hào)呈 “自上而下” 與 “自下而上” 雙向傳遞。“自上而下” 路徑中，大腦通過(guò) DMV、藍(lán)斑核（LC）、巴林頓核（BN）等核團(tuán)調(diào)節(jié)腸道功能（如 DMV GABA_AR 激活抑制胃動(dòng)力，圖 2A (i)）；“自下而上” 路徑中，腸道神經(jīng)元、免疫細(xì)胞、微生物產(chǎn)生的 GABA，通過(guò)迷走神經(jīng)傳入、免疫介質(zhì)擴(kuò)散、外泌體運(yùn)輸影響腦功能（如腸道 GABA 激活迷走神經(jīng)末梢受體，圖 5A）。

2.不同組織中 GABA 的功能作用
大腦中 GABA 的功能：作為中樞主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性控制胃腸道相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)（如 DMV 神經(jīng)元），且調(diào)節(jié)具有性別依賴(lài)性 —— 高雌激素階段雌性大鼠的 DMV GABA 能抑制更強(qiáng)，可能導(dǎo)致女性胃腸道紊亂高發(fā)（圖 2A (i)）；同時(shí)，GABA 通過(guò)調(diào)節(jié)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連接性影響情緒，如擬桿菌屬豐度與抑郁癥患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連接性負(fù)相關(guān)。

腸道中 GABA 的功能：腸道 GABA 由腸神經(jīng)元、腸膠質(zhì)細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞（如腸嗜鉻細(xì)胞）及微生物產(chǎn)生，通過(guò) ENS 調(diào)節(jié)腸道功能（圖 3A (iii)）：含 ρ 亞基的 GABA_AR 調(diào)節(jié)小鼠回腸慢抑制電位，α3-GABA_AR 參與壓力誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥（圖 3B (ii)(iii)）；GABA 還可激活腸嗜鉻細(xì)胞受體，促進(jìn) 5 - 羥色胺釋放，間接傳遞腸道感覺(jué)信號(hào)。

微生物群中 GABA 的功能：腸道微生物（擬桿菌屬、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）通過(guò)谷氨酸脫羧酶（GAD）途徑合成 GABA（圖 4A），產(chǎn)生濃度（0.09-60.84 mM）處于生理活性范圍；微生物 GABA 可調(diào)節(jié)自身群落平衡（如作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或毒力抑制劑），還能通過(guò)影響腸道 GABA 水平改善腦功能，如卵形擬桿菌定植可增加海馬體腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，緩解抑郁表型（圖 5D）。

3.GABA 與其他 BGM 軸信使的相互作用
GABA 與短鏈脂肪酸（SCFAs）的協(xié)同作用：SCFAs（如乙酸鹽）可穿過(guò)血腦屏障，參與神經(jīng)元 GABA 合成（約 30%）；反之，GABA 可增加小鼠盲腸 SCFAs 含量，兩者共同參與益生菌（如地衣芽孢桿菌）的抗抑郁作用 —— 乙酸水平與 GABA 呈正相關(guān)，協(xié)同改善抑郁樣行為。

GABA 與 5 - 羥色胺（5-HT）的調(diào)控軸：腸道 95% 的 5-HT 由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，而腸嗜鉻細(xì)胞表達(dá) GABA_AR 與 GABA_BR，GABA 可直接調(diào)節(jié) 5-HT 釋放；微生物通過(guò) SCFAs 上調(diào)腸嗜鉻細(xì)胞 5-HT 合成酶（TPH1）表達(dá)，GABA 則通過(guò)影響 SCFAs 間接調(diào)控 5-HT 水平，形成 “GABA-SCFAs-5-HT” 調(diào)控軸（圖 5B）。

4.GABA 紊亂與疾病的關(guān)聯(lián)
胃腸道疾病：腸易激綜合征（IBS）患者存在腸道 GABA 能信號(hào)失調(diào)（如 GABA_AR 亞型表達(dá)異常），導(dǎo)致腸道動(dòng)力障礙與炎癥；壓力誘導(dǎo)的腸道屏障破壞也與 α3-GABA_AR 介導(dǎo)的炎癥相關(guān)（圖 3B (iii)）。

精神疾病：抑郁癥、焦慮癥、自閉癥患者中，腸道 GABA 產(chǎn)生菌（如擬桿菌屬）豐度降低，微生物 GABA 合成減少，同時(shí)大腦 GABA 能抑制缺陷；酒精使用障礙患者的腸道菌群失調(diào)，微生物 GABA 紊亂可能加重焦慮、抑郁等共病癥狀（圖 4B）。

5.未來(lái)研究方向與治療策略
基礎(chǔ)研究?jī)?yōu)先級(jí)：明確腸神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元釋放 GABA 調(diào)節(jié)腸道功能的直接證據(jù)（如 GABA 介導(dǎo)的突觸后電位）；利用基因修飾小鼠離散操縱外周器官 GABA_AR 亞基表達(dá)，解析其多系統(tǒng)功能；通過(guò)計(jì)算機(jī)配體 - 受體對(duì)接，結(jié)合細(xì)菌代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，挖掘 GABA_AR 新型內(nèi)源性配體。

治療策略設(shè)計(jì)：開(kāi)發(fā) GABA 相關(guān)飲食干預(yù)，如補(bǔ)充含 GABA 產(chǎn)生菌的益生菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）、促進(jìn)微生物 GABA 合成的益生元（人乳低聚糖、低聚果糖，圖 5D (i)）；靶向特定 GABA_AR 亞型開(kāi)發(fā)藥物，如 α2/3-GABA_AR 選擇性激動(dòng)劑（抗焦慮且無(wú)鎮(zhèn)靜作用）、ε-GABA_AR 配體（調(diào)節(jié)全身穩(wěn)態(tài)）。

圖3 GABA能信號(hào)在神經(jīng)元及非神經(jīng)元腸道至大腦通路中的作用
 

圖4 細(xì)菌GABA合成

圖5 GABA在胃腸道中的多樣化來(lái)源、作用和靶點(diǎn)

我們應(yīng)該關(guān)注 “腸道 - 腦” 日常維護(hù)
通過(guò)飲食維持腸道 GABA 穩(wěn)態(tài)：日常可增加富含益生元的食物（菊粉、洋蔥、香蕉），促進(jìn) GABA 產(chǎn)生菌生長(zhǎng)；適量攝入發(fā)酵食品（GABA 酸奶、納豆），直接補(bǔ)充外源性 GABA，間接保護(hù)腦功能，降低焦慮、抑郁風(fēng)險(xiǎn)。

重視 “腸道 - 情緒” 關(guān)聯(lián)信號(hào)：胃腸道紊亂與精神疾病常共病（如 IBS 患者焦慮發(fā)病率高），臨床需關(guān)注 “腸道不適伴情緒異常” 患者，評(píng)估其腸道功能（動(dòng)力、炎癥）與 GABA 相關(guān)指標(biāo)（糞便 GABA 水平、微生物組成），避免單一治療導(dǎo)致療效不佳。

我們應(yīng)該關(guān)注 “腸道 - 腦” 日常維護(hù)
通過(guò)飲食維持腸道 GABA 穩(wěn)態(tài)：日常可增加富含益生元的食物（菊粉、洋蔥、香蕉），促進(jìn) GABA 產(chǎn)生菌生長(zhǎng)；適量攝入發(fā)酵食品（GABA 酸奶、納豆），直接補(bǔ)充外源性 GABA，間接保護(hù)腦功能，降低焦慮、抑郁風(fēng)險(xiǎn)。

重視 “腸道 - 情緒” 關(guān)聯(lián)信號(hào)：胃腸道紊亂與精神疾病常共病（如 IBS 患者焦慮發(fā)病率高），臨床需關(guān)注 “腸道不適伴情緒異常” 患者，評(píng)估其腸道功能（動(dòng)力、炎癥）與 GABA 相關(guān)指標(biāo)（糞便 GABA 水平、微生物組成），避免單一治療導(dǎo)致療效不佳。

參考文獻(xiàn)：
Ma T, Liu J, Gao Z, Li Y, Lin J, Pang K, Li R, Zhang X, Tang L, Liu Y, Zhang H, Zhang Y, Cai LC, Zhou Z, Shi K, Zhu T, Zhang J, Chen J, Cai Z, Fu Y, Zhao Z. Bone marrow-derived emergency monopoiesis drives brain-lung axis injury after traumatic brain injury via IL-1. J Neuroinflammation. 2025 Nov 5;22(1):262. doi: 10.1186/s12974-025-03589-yIF: 10.1 Q1 . PMID: 41194087; PMCID: PMC12590780.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請(qǐng)參考原文深入學(xué)習(xí)。

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