文獻解讀：海馬星形膠質細胞Sox9通過MEGF10吞噬Aβ斑塊的研究

2025年11月21日貝勒醫學院Benjamin Deneen在Nature Neuroscience雜志發表文章揭示在阿爾茨海默病動物模型海馬星形膠質細胞Sox9通過MEGF10吞噬Aβ斑塊，過表達Sox9可促進這種吞噬作用，改善認知功能。

1、Sox9調控衰老后海馬星形膠質細胞形
通過免疫熒光實驗發現，與4月齡小鼠相比，18月齡小鼠星形膠質細胞中Sox9的表達水平顯著升高。染色質免疫沉淀18月齡轉錄因子Sox9的DNA結合序列顯著減弱。特異性敲除星形膠質細胞Sox9后4月齡小鼠海馬星形膠質細胞結構未出現變化，18月齡小鼠星形膠質細胞結構復雜性顯著降低，星形膠質細胞鈣離子活性減弱，長時程增強作用減弱。

圖1、Sox9調控衰老后海馬星形膠質細胞形態

2、Sox9促進星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊
衰老是阿爾茨海默病（AD）最主要的危險因素。AD患者及APP−NLGF模型動物中海馬星形膠質細胞中Sox9的表達水平顯著升高。特異性敲除星形膠質細胞Sox9后4月齡APP−NLGF模型動物海馬神經元萎縮增加，Aβ斑塊形成增多。6月齡APP−NLGF模型動物海馬注射過表達Sox9后可顯著降低Aβ斑塊，并能顯著改善新物體識別實驗的認知功能，并不引起焦慮樣行為。

免疫熒光實驗表明6月齡APP−NLGF模型動物海馬星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊的作用增強，在敲除星形膠質細胞Sox9這種吞噬作用減弱。過表達星形膠質細胞Sox9可顯著促進APP−NLGF模型動物海馬星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊。原代星形膠質細胞離體培養實驗發現過表達Sox9可促進星形膠質細胞吞噬Aβ寡聚體。

淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，簡稱APP）經β-分泌酶和γ-分泌酶連續切割生成β淀粉樣蛋白（Aβ）。APP可表達在星形膠質細胞、神經元、小膠質細胞等細胞中，為確定星形膠質細胞特異性吞噬神經元來源Aβ，研究人員利用病毒工具特異性實現神經元表達APP-NL-F，結果發現星形膠質細胞可吞噬APP-NL-F，過表達Sox9可促進這一吞噬作用，上述結果表明Sox9可促進星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊。

圖2、Sox9促進星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊

3、Sox9通過MEGF10促進星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊
星形膠質細胞可通過期吞噬受體MEGF10實現吞噬功能。18月齡特異性敲除Sox9小鼠中星形膠質細胞MEGF10表達降低。過表達Sox9后6月齡APP−NLGF模型動物海馬星形膠質細胞MEGF10表達增多，提示Sox9可直接調控MEGF10的表達。6月齡APP−NLGF模型動物海馬腦區過表達MEGF10后Aβ斑塊形成減少，星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊增多，并能顯著改善認知功能。

圖3、Sox9通過MEGF10促進星形膠質細胞吞噬Aβ斑塊

總結：
本文發現在AD動物模型中海馬轉錄因子Sox9可通過MEGF10吞噬已存在的Aβ斑塊，改善認知功能。

參考文獻：Choi, DJ., Murali, S., Kwon, W. et al. Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02115-w

創作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。
 

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