前扣帶皮層背側(cè)紋狀體環(huán)路介導(dǎo)疼痛失眠共患發(fā)生機制詳解
慢性疼痛與睡眠障礙高度共患, 失眠不僅加劇疼痛，還損害記憶、增加患抑郁癥的風(fēng)險。背內(nèi)側(cè)紋狀體(DMS)作為基底神經(jīng)節(jié)的輸入，在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。DMS表達(dá)多巴胺D1型受體的中型棘突神經(jīng)元（D1-MSN）促進(jìn)覺醒，表達(dá)多巴胺D2型受體的中型棘突神經(jīng)元（D2-MSN）促進(jìn)睡眠。前扣帶皮層（ACC）錐體神經(jīng)元（PNs）是調(diào)控疼痛的關(guān)鍵神經(jīng)元，也是DMS的主要輸入，但ACC-DMS環(huán)路是否參與慢性疼痛相關(guān)的失眠尚未知。
2024年2月13日復(fù)旦大學(xué)黃志力團隊在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示了慢性疼痛增強ACC-DMS環(huán)路D1-MSN神經(jīng)元突觸可塑性介導(dǎo)失眠的發(fā)生。
1、ACC- PNs在慢性疼痛-失眠共患模型中選擇性激活
研究人員利用部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(PSNL)疼痛小鼠模型模擬疼痛和失眠的共患。通過光纖鈣成像技術(shù)記錄晝夜節(jié)律時間ZT0–ZT2（上午7點到9點，為PSNL模型小鼠失眠階段）和ZT12–ZT14（晚上7點到9點，為PSNL模型小鼠和正常小鼠覺醒階段）ACC- PNs活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSNL模型小鼠在失眠階段ACC- PNs活性增強，在覺醒階段無變化。電生理實驗也證明PSNL模型小鼠在失眠階段ACC- PNs微小興奮性突觸后電流增強。單獨使用催眠藥(安定)或鎮(zhèn)痛藥(嗎啡)均不影響PSNL模型小鼠失眠階段ACC- PNs活性變化，但在使用聯(lián)合催眠和鎮(zhèn)痛的藥物可顯著降低失眠階段ACC- PNs活性。
為進(jìn)一步證實ACC-PNs活性在慢性疼痛誘發(fā)失眠中的重要性，他們通過病毒載體工具特異性誘導(dǎo)ACC腦區(qū)興奮性神經(jīng)元死亡后，可阻斷慢性疼痛誘發(fā)失眠的發(fā)生。慢性激活正常小鼠ACC- PNs后可增加覺醒時間，減少非快速眼動睡眠時間，表現(xiàn)出睡眠障礙。
圖1：PSNL模型小鼠在失眠階段ACC- PNs活性增強
2、ACC→DMS環(huán)路調(diào)控慢性疼痛誘發(fā)的失眠
光激活正常小鼠ACC→DMS環(huán)路后并不影響痛覺，但可顯著促進(jìn)覺醒，減少睡眠。紋狀體區(qū)域可分為背側(cè)紋狀體和腹側(cè)紋狀體(包含伏隔核等), 前扣帶皮層投射到伏隔核的環(huán)路參與疼痛的發(fā)生，但在光激活該環(huán)路并不影響睡眠。慢性抑制PSNL模型小鼠ACC→DMS環(huán)路后可緩解疼痛，并能改善睡眠障礙，促進(jìn)睡眠。
圖
2、慢性激活正常小鼠ACC- PNs后可增加覺醒時間
3、DMS D1-MSN神經(jīng)元調(diào)控慢性疼痛誘發(fā)的失眠
考慮到DMS腦區(qū)主要存在D1-MSN和D2-MSN神經(jīng)元，研究人員利用電生理實驗發(fā)現(xiàn)PSNL模型小鼠DMS D1-MSN神經(jīng)元內(nèi)在興奮性增強，D2-MSN神經(jīng)元并不存在這種變化。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)D1-MSN神經(jīng)元自發(fā)性和微小興奮性突觸后電流均增強，表明慢性疼痛促進(jìn)D1-MSN神經(jīng)元突觸前釋放谷氨酸。PSNL模型損傷后1周DMS D1-MSN神經(jīng)元長時程增強作用增強，D2-MSN神經(jīng)元長時程增強作用減弱，這種突觸可塑性增強作用并不發(fā)生在損傷早期（損傷后第3天）。慢性抑制PSNL模型小鼠D1-MSN神經(jīng)元活性后盡管不影響疼痛，但可顯著減少ZT0–ZT2覺醒時間，促進(jìn)睡眠，表明DMS D1-MSN神經(jīng)元調(diào)控慢性疼痛誘發(fā)的失眠。
圖3：DMS D1-MSN神經(jīng)元調(diào)控慢性疼痛誘發(fā)的失眠
總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)慢性疼痛誘發(fā)的失眠階段ACC-PNs活性增強，進(jìn)而增強其下游DMS D1-MSN神經(jīng)元突觸可塑性，慢性抑制ACC-PNs活性或DMS D1-MSN神經(jīng)元活性均可緩解睡眠障礙。
標(biāo)簽：
D1-MSN神經(jīng)元突觸
失眠
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