生物制藥4.0 ：上游工藝中先進的過程分析技術（PAT）
生物制藥4.0及PAT框架
生物制藥4.0的核心在于通過數據驅動決策，實現工藝的實時監控與自適應控制，最終達到更高的產品質量、產量和工藝穩健性。PAT由美國FDA倡導，是一個通過實時測量原料、過程物料及過程的關鍵質量和性能屬性，以設計、分析和控制制造的系統。
在上游工藝中，傳統的離線取樣分析存在明顯的時間滯后性、操作繁瑣和高污染風險等問題，無法滿足實時控制的需求。因此，先進的在線PAT工具成為必然選擇。
上游工藝中先進的PAT及應用價值上游工藝的核心是細胞培養，其目標是高效生產具有正確質量屬性的目標蛋白，在線過程分析技術（PAT）能提供實時、動態的過程洞察。
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技術原理：高度自動化的無菌取樣系統（EAS在線取樣系統）通過自動從生物反應器獲取樣品，將樣品輸送至線旁細胞計數儀（CytScop® Pro自動對樣品進行TB/AOPI染色），基于圖像識別，通過分析細胞形態來精確區分并計數活細胞與死細胞，從而同步計算出總細胞密度和活細胞活力。
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應用價值：實現對細胞培養過程的近實時、高頻率監控，通過自動化消除了人工誤差，提升數據的一致性與可靠性，從而根據數據優化補料策略、確定最佳收獲時間，避免因細胞凋亡釋放宿主細胞蛋白和DNA而增加下游純化負擔。
代謝物濃度
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技術原理： 傳統電化學探頭可在線監測pH、溶氧（DO）和二氧化碳。而對于更復雜的代謝物，在線拉曼光譜 結合化學計量學模型（PLS）已成為強大工具，可同時定量多種代謝物濃度。
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應用價值： 實現動態補料控制，維持營養物在最佳濃度，避免代謝副產物的過度積累，從而優化細胞生長和蛋白表達。
產物濃度
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技術原理： 拉曼光譜的指紋特性使其能夠通過與已建立的模型關聯，來預測產物滴度甚至關鍵的質量屬性。
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應用價值： 實時了解生產過程效率和一致性。對于糖基化等關鍵質量屬性（CQAs）的早期預警，允許操作員進行干預（如調整溫度或pH），確保產品質量批次間一致。
通過整合多變量PAT數據，可以構建高級過程控制（APC） 或模型預測控制（MPC） 策略。
展望未來，隨著對傳感器硬件、海量數據處理與建模復雜性等先進技術的突破及法規合規性的不斷完善，在線PAT正朝著與人工智能（AI）及物聯網（IoT）平臺更深度集成的方向演進，同時通過行業對質量源于設計（QbD）理念的深入理解，PAT必將成為未來生物制藥智能工廠的標準配置，助力生物制藥生產進入更穩健和智能的新紀元，推動行業向著更高質量的方向發展。
