空間轉錄組助力揭示脂肪肝相關肝癌中的免疫抑制和微環境重塑
題目：Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma
期刊：Gut
IF：25.8
DOI：10.1136/gutjnl-2025-335084
研究背景
脂肪相關肝細胞癌（SLD-HCC）作為全球性的健康難題，其腫瘤微環境（TME）展現出獨特的代謝與免疫適應特性。SLD-HCC不僅引發免疫抑制，還會影響免疫療法的治療效果。盡管近年來免疫療法在肝癌治療中取得了顯著進展，但SLD-HCC的應答率依然偏低。已有研究指出，SLD-HCC中調控性T細胞（Tregs）和癌相關纖維母細胞（CAFs）之間的交互起著重要作用，但相關機制尚未得到充分的解釋。本研究通過整合單細胞轉錄組（10x Genomics）及兩種空間轉錄組平臺（Visium和CosMx SMI），系統揭示了SLD-HCC TME的演化軌跡，深入探討了免疫監視逐漸失效及腫瘤微環境重塑的過程，為突破免疫療法抑制提供了新的思路。
實驗設計與技術手段
本研究納入了22例SLD-HCC和31例非SLD-HCC患者的樣本，采用多組學方法深入探討腫瘤微環境（TME）的特征。研究重點依托以下技術手段：
單細胞轉錄組(10x Genomics)：分析患者的腫瘤和非腫瘤組織樣本，揭示不同細胞類型之間的互作關系，幫助理解腫瘤微環境中的免疫和代謝特征。
空間轉錄組(Visium)：對腫瘤組織進行空間轉錄組分析，描繪腫瘤邊緣等關鍵位置的細胞分布及其分子特征，為揭示腫瘤微環境的空間差異提供關鍵線索。
空間轉錄組(CosMx SMI)：通過高分辨率的單細胞空間轉錄組，探索腫瘤微環境中細胞的鄰域關系，進一步細化免疫抑制機制的局部特征。
多種技術手段協同作用，揭示了SLD-HCC的細胞異質性和空間組織特征，并通過CyTOF、多重免疫熒光和小鼠模型進行驗證，增強了研究的全面性和可靠性。
主要發現
1.單細胞轉錄組揭示免疫和脂質代謝通路的顯著變化
通過scRNA-seq分析，發現SLD-HCC中調控性T細胞（Tregs）、癌相關纖維母細胞（CAFs）和內皮細胞（ECs）等細胞類型顯著上調了脂質代謝相關基因（如APOA2和FABP1），同時Tregs下調了抗原呈遞基因（HLA-DRB5）和激活標志物（IL2RA），而CD8+ T細胞則表現出毒性基因（CST7）的下調。這些變化表明，高脂腫瘤微環境驅動了細胞的代謝適應，從而引發整體免疫抑制狀態。
單細胞轉錄組揭示SLD-HCC TME的脂質代謝與免疫變化2.Visium空間轉錄組描繪Treg-CAF簇的空間組織特征
Visium數據顯示，在SLD-HCC的腫瘤邊緣，免疫細胞與纖維母細胞高度共定位，形成了一個免疫抑制的微環境區域。進一步的解卷積分析發現Treg-CAF簇顯著富集.。同時， TNFSF14–TNFRSF14（腫瘤壞死因子超家族成員與其受體）的交互強度增強，進一步推動了腫瘤細胞的免疫逃逸。
Visium空間轉錄組解析SLD-HCC邊緣Treg-CAF簇3.CosMx SMI空間轉錄組揭示Treg-CAF交互驅動免疫療法抵抗
通過CosMx SMI分析發現，SLD-HCC中Tregs與CAFs呈現出顯著的鄰域富集（涉及25種細胞類型），并伴隨HLA-E（人類白細胞抗原E，抑制免疫細胞活性）等抑制分子的上調。結合細胞通訊分析，發現TNFSF14-TNFRSF14軸在早期前體階段已啟動激活，與CD8+ T細胞的耗竭以及Tregs的積累密切相關，從而加劇了腫瘤對免疫療法的抵抗。
CosMx SMI描繪SLD-HCC Treg-CAF免疫抑制網絡4.構建免疫演化模型并驗證治療潛力
單細胞和空間轉錄組共同勾勒出SLD-HCC從免疫監視向免疫抑制轉變的連續路徑。驗證實驗表明，在高脂飲食誘導的HCC小鼠模型中，阻斷TNFRSF14不僅減少了Tregs，還提升了活性CD8+和記憶CD4+ T細胞的水平，并與anti-PD-1（抗PD-1免疫檢查點抑制劑）療法產生協同效應，最終縮小腫瘤體積。研究證實了該信號軸作為免疫療法抵抗的關鍵驅動因素。
小鼠模型驗證TNFRSF14阻斷與anti-PD-1協同療效文章總結
本研究利用scRNA-seq和Visium/CosMx空間轉錄組平臺，全面繪制了SLD-HCC腫瘤微環境（TME）的分子圖譜。研究發現，高脂環境促進了Tregs和CAFs的脂質代謝適應，而TNFSF14-TNFRSF14信號軸通過空間組織形成免疫抑制微環境區域，從而加劇了免疫療法抵抗。基于這些發現，研究提出了“免疫監視→免疫抑制→免疫逃逸”的演化模型，為SLD-HCC的早期干預和免疫療法開發提供了重要的分子靶點和理論支持。
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