下丘腦分泌的蛋白質激素Raptin在調節食欲和體重中的作用
在現代社會，熬夜已經成為許多人的常態。
然而，你可能不知道，熬夜中的你也許正在慢慢變胖~~
熬夜后，食欲大增，尤其是對高熱量食物的渴望難以抑制？
Section.01
睡眠不足,
為何會讓人變胖?
各項研究表明，睡眠不足會導致激素水平的變化，升高饑餓素 (ghrelin) 增強食欲，降低飽腹感激素 (如瘦素、PYY 和 GLP-1) 分泌使人吃得更多，這種能量攝入的增加超過了能量消耗的增加，熱量差將導致最終體重增加。
Raptin:
睡眠誘導的"瘦素"新成員
近期， Cell Research 雜志上發表了一項重磅研究，研究者們發現了一種新的下丘腦激素——Raptin。
Raptin：
一種由下丘腦分泌的蛋白質激素，由 reticulocalbin-2 (RCN2) 蛋白經過切割產生。
研究人員通過構建睡眠片段化 (sleep fragmentation, SF) 小鼠模型，對其下丘腦進行蛋白質組學分析，發現與對照組相比，SF 小鼠的下丘腦中有多種蛋白質表達發生改變。其中，RCN2 在下丘腦中表達豐富，尤其是在視交叉上核 (SCN) 和室旁核 (PVN)。進一步研究發現，RCN2 在下丘腦 GT1-7 神經元中可以被切割成一個較短的片段，該片段能夠分泌到細胞外。通過質譜分析，研究人員確定了這個片段的氨基酸序列，并將其命名為 Raptin。Raptin 是由 RCN2 的第 28 至 249 位氨基酸組成的片段。
圖 4. 3 個月大的雄性小鼠和人類在 ZT0、ZT6、ZT12 和 ZT18 時的血漿 Raptin 水平 (紫色區域表示睡眠階段)[3]。此外，研究者通過標記視旁核 (PVN) 中的 GRM3 陽性神經元 (PVN GRM3 神經元)，并利用膜片鉗電生理分析發現 Raptin 能夠激活這些神經元。通過化學遺傳學方法操控 PVN GRM3 神經元，發現其激活能夠抑制食欲，但不影響胃排空，表明 PVN 通路與胃無直接聯系，而胃中 GRM3+ 神經元的激活則同時抑制食欲并減緩胃排空。
研究還比較了谷氨酸和 Raptin 對下游信號通路的影響，發現谷氨酸通過抑制 cAMP 信號通路影響神經元活性，而 Raptin 則通過激活 AKT 信號通路發揮作用，且兩者對 AKT 信號通路無相互影響。此外，通過在 PVN 中特異性敲低 KHC，發現 Raptin 對神經元的激活作用減弱，且其對食欲抑制的效果也降低。結果表明，KHC 在 Raptin-GRM3 信號通路介導的神經元激活和食欲控制中不可或缺。
總之，研究證明 Raptin-GRM3 信號通路通過激活 PI3K-AKT 信號通路，促進 KHC 介導的線粒體運動，調節食欲控制的能量供應，發揮厭食作用。
Section.03
Raptin 的神經回路:
從睡眠到食欲的橋梁
此外，經過進一步探索 Raptin 分泌的神經機制。研究者發現，Raptin 的分泌受到 SCN 中精氨酸加壓素 (AVP) 神經元的調控。這些 AVP 神經元通過神經回路與 PVN 中的 Raptin 分泌神經元相連，從而調節 Raptin 的分泌。
通過光遺傳學和化學遺傳學技術，成功地激活或抑制了 SCN 中的 AVP 神經元，可以觀察到 Raptin 分泌和食欲的相應變化。這些實驗結果表明，SCN-AVP 神經元與 PVN-Raptin 神經元之間的神經回路是調節食欲和體重的關鍵。
Section.04
Raptin與肥胖:
臨床證據與基因突變
為了更好地揭示 Raptin 在調節食欲和肥胖中的作用，研究者在 SF 小鼠的 PVN 中過表達 Raptin，結果發現與 SF 對照小鼠相比，PVN 中 Raptin 過表達的 SF 小鼠的食物攝入量和體重增加顯著減少，PVN 中 Raptin 的過表達還顯著改善了 SF 小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。這說明 Raptin 不僅能夠調節食欲和體重，還對代謝功能有積極影響。這為 Raptin 作為一種潛在的治療肥胖和代謝紊亂的靶點提供了有力的證據。
圖 6. 4 個月大的 SF 雄性小鼠中，通過腦室內（ICV）輸注 Raptin 或 PBS 4 周后的體重變化和累積食物攝入量[3]。除了動物實驗，研究者們也對人類進行了研究。他們發現，肥胖患者往往伴隨著睡眠質量下降和 Raptin 水平降低。而且，經過睡眠限制療法 (SRT) 治療的肥胖患者，其 Raptin 水平顯著增加，體重和能量攝入也隨之減少。
圖 7. 肥胖和不肥胖者的睡眠效率和血漿中 Raptin 水平的統計圖[3]。此外，研究者們還發現了一種與肥胖相關的 RCN2 基因突變。這種突變會導致 Raptin 無法正常分泌，從而無法有效抑制食欲。攜帶這種突變的個體不僅更容易肥胖，還會出現夜食綜合征，即夜間醒來進食的行為。原來晚上控制不住想吃有可能是基因突變導致的~
圖 8. 患有夜食綜合征（NES）的患者與對照組在夜間階段的血漿 Raptin 水平[3]。
圖 9. NES 患者及其肥胖對照組（年齡、性別和 BMI 匹配，n = 6）在白天和夜間階段的累積能量攝入曲線和定量分析[3]。Section.05
Raptin:
未來減肥治療的新希望
這項研究不僅揭示了 Raptin 在調節食欲和體重中的重要作用，還為未來的減肥治療提供了新的思路。科學家們認為，通過調節 Raptin-GRM3 信號通路，或許可以開發出新的減肥藥物。此外，改善睡眠質量也可能成為一種有效的減肥策略。
總之，Raptin 的發現讓我們對睡眠與肥胖之間的關系有了更深入的理解。也許有一天，我們真的可以通過改善睡眠來實現“睡”出好身材的夢想。不過，在那之前，保持良好的睡眠習慣仍然是我們控制體重的重要手段之一。
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[1] Markwald RR, et al. Impact of insufficient sleep on total daily energy expenditure, food intake, and weight gain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 2;110(14):5695-700.
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