多組學分析研究胃癌腹膜轉移的分子機制和TME特征

近日，Joseph J. Zhao 等研究團隊在《Gastroenterology》期刊上發表了題為《Spatially Resolved Niche and Tumor Microenvironmental Alterations in Gastric Cancer Peritoneal Metastases》的文章。研究探討了胃癌腹膜轉移（GCPM）的基因組和轉錄組變化，以及腫瘤微環境在腹膜特異性轉移中的作用機制。胃癌的腹膜轉移是一個重要的臨床難題，預后較差，且機制尚不完全清楚。以往對腹膜轉移的研究多集中于晚期階段，缺乏對原位組織及腹膜生態位的全面分析。研究使用多組學方法，包括全外顯子組測序（WES）、全轉錄組測序（WTS）以及DSP數字空間分析技術，對326名患者的548份樣本進行分析。這些樣本覆蓋了胃癌原發腫瘤、匹配的正常組織、腹膜轉移病灶及相鄰正常腹膜組織。研究還驗證了早期胃癌中腹膜前轉移生態位的存在，并通過小鼠模型評估腹膜生態位重編程對轉移的促進作用。
 

圖形摘要

樣本信息

文章主要結果

01 胃癌原發腫瘤（PT）中推動腹膜轉移（PM）的分子和免疫特征

對209個GCPT樣本進行了WES分析，對124個PT樣本進行了RNA 測序，這些樣本在 PT 切除術后均有出現腹膜轉移。研究發現，PT中如ELF3、CDH1和PIGR等驅動基因的突變與腹膜轉移顯著相關。同時，PM風險增加與高度的基質浸潤、上皮-間質轉化（EMT）、以及IL2-STAT5和IFN-γ等炎癥相關通路的富集相關。免疫分析表明，與腹膜轉移相關的腫瘤微環境特征包括M2型巨噬細胞和成纖維細胞的浸潤。

驅動胃癌腹膜轉移的致癌基因和通路

02 PT與PM中腫瘤微環境的空間分布和免疫組成變化

對來自39名患者的67個樣本（37個PT-PM和30個原發性鄰近正常組織）進行了DSP數字空間轉錄組分析。研究發現出現腹膜復發的患者，其腫瘤區域的基因表達模式與基質區域更加相似，同時伴隨上皮-間質轉化（EMT）和基質浸潤通路的增強。此外，腫瘤區中與腫瘤相關的M2型巨噬細胞和促炎癥的成纖維細胞等免疫細胞顯著富集，而自然殺傷細胞和調節性T細胞在基質區的比例較高。這些結果表明，腫瘤與基質之間的相互作用和腫瘤免疫細胞的重新分布可能在腹膜復發中發揮重要作用。

與腹膜復發相關的空間微環境變化

03 胃癌腹膜轉移的分子進化、免疫重塑及生態位重編程

通過WTS和偽時間分析，揭示了胃癌PT向PM演進的分子軌跡。研究表明，PM樣本表現出更高的EMT、血管生成、YAP-TAZ通路活性，以及促炎癥細胞的顯著富集。此外，PM的轉錄組特征與肝轉移截然不同，突出腹膜轉移的特異機制。通過分析，比較了原發腫瘤和腹膜轉移灶中潛在的治療靶點和免疫微環境，發現PM中CLDN18.2和FGFR2b等關鍵治療靶點的表達顯著降低，而HAVCR2等促炎癥和免疫逃逸相關基因的表達升高。這進一步表明PM可能對現有療法反應較差，同時也提示了新的治療靶點。結合人體組織樣本分析和人源化小鼠模型發現，早期胃癌中可能出現前轉移生態位（PMN）的重塑，表現為炎癥信號增強和腫瘤友好型免疫環境的形成。小鼠模型驗證了這些生態位改變在促進腫瘤細胞腹膜種植和擴散中的關鍵作用。

胃癌腹膜轉移的分子進化、免疫重塑及生態位重編程

文章總結

這篇文章通過多組學分析深入探討了胃癌腹膜轉移的分子機制和TME特征。研究結合了WES、WTS和DSP，分析了326名胃癌患者的548份樣本。研究發現，胃癌腹膜轉移與特定的基因突變和免疫微環境特征密切相關。此外，研究揭示了腹膜轉移過程中微環境的重編程現象，早期胃癌患者甚至在沒有臨床腹膜轉移的情況下也可能出現腹膜前轉移生態位的變化。空間轉錄組學分析顯示，腹膜轉移與其他轉移類型（如肝轉移）在分子特征和免疫組成上存在明顯差異，提示腹膜轉移具有獨特的生物學機制。最后，文章通過人源化小鼠模型驗證了腹膜微環境的重編程對轉移的促進作用，進一步加強了研究結果的可靠性。這些發現為胃癌腹膜轉移的早期診斷、個性化治療和靶向治療提供了新的理論依據，并為未來的臨床試驗設計和免疫療法的開發提供了重要指導。