偶聯藥物PDC的作用機制、研究進展與應用優勢
近年來全球已有 15 種抗體偶聯藥物 (ADC) 上市，成功開拓了百億美元的市場，明星單品 Enhertu® 的出現更是徹底點燃了全球對 ADC 的研發熱情。隨著越來越多的企業布局 ADC 管線，部分研究者已經將目光轉向新一代藥物遞送系統——多肽偶聯藥物 (PDC)。
多肽的選擇會影響 PDC 具體的作用機制與藥物內吞效率。常用于設計 PDC 的多肽有穿透肽與靶向肽兩大類，此外還有響應肽與自組裝肽，也被用于介導藥物遞送 (表 1)。
基于獨特的結構特征與作用機制，PDC 作為新型藥物遞送系統具有一些獨特的優勢，使得其在開發新一代靶向給藥系統方面具有巨大潛力[3]。
PDC 的優勢：
（1）多肽分子量小，藥物載量高，容易穿透腫瘤基質進入腫瘤細胞；
（2）多肽生物可降解性高，免疫原性低；
（3）PDC 易化學合成，生產成本低；
（4）PDC 易于調整結構修飾與藥物設計，可降低藥物脫靶毒性，并調節藥物半衰期與生物利用度；
（5）部分 PDC 可以通過改變藥物進入細胞的機制從而降低藥物的耐藥性。
Octreoscan® (111In-DTPA-Octreotide）是最早獲批上市的 PDC 藥物，被批準用于 SSTR 陽性腫瘤的診斷成像，可通過靜脈注射定位腫瘤。此后又有多款 PDC 被批準用于診斷成像，如 NETSPOT® (68Ga-DOTATATE)、TOCscan® (68Ga-DOTATOC) 等。
而截至目前，共有 3 款 PDC 被獲批上市用于治療癌癥，分別是 Lutathera® (177Lu-DOTATATE)，Pluvicto® (177Lu-Vipivotide Tetraxetan) 及Pepaxto® (Melphalan Flufenamide)，其中 Pepaxto® 在上市后被 FDA 撤回。
AEZS-108 由 D-Lys-GnRH-I 與 Doxorubicin 經戊二酸連接而成，可靶向GnRH受體，對前列腺癌、卵巢癌及子宮內膜癌等都產生了顯著的抗腫瘤活性，目前處于臨床III期。ANG1005 則由 Angiopep-2 與 3 分子 Paclitaxel 偶聯，可靶向 LRP-1 并穿透血腦屏障，主要用于治療乳腺癌腦轉移腫瘤及膠質母細胞瘤等腦腫瘤，目前 ANG1005 已完成臨床II期試驗，處于臨床III期階段[6]。
作為一種新興的藥物遞送方式，PDC的發展還處于早期階段。盡管PDC在細胞穿透性、免疫原性、生產成本等方面具有優勢，但目前PDC上市藥物少，在臨床轉化中仍存在許多挑戰，其藥物穩定性、療效、給藥方式等問題仍需進一步優化。而隨著全球腫瘤發病率的不斷提升，基于肽的藥物偶聯物領域也在迅速發展，為腫瘤治療提供更多的選擇。
MCE 的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務。
參考文獻：
[1] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494.
[2] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829.
[3] Gong L, et al. Research advances in peptide‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3659-3677.
[4] Eychenne R, et al. Overview of Radiolabeled Somatostatin Analogs for Cancer Imaging and Therapy. Molecules. 2020 Sep 2;25(17):4012.
[5] Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571.
[6] Dennis J, et al. Targeting of peptide-binding receptors on cancer cells with peptide-drug conjugates. Peptide Science. 2020 May;112(3):e24171
藥物遞送系統是指將藥物輸送到人體目標位置或作用靶器官以實現治療效果的系統。PDC是一類新興的藥物遞送系統，其結構與抗體偶聯藥物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 類似，僅靶向單位有所區別。
多肽偶聯藥物 (Peptide-Drug Conjugate, PDC) 由多肽與細胞毒性藥物通過連接子共價結合而成 (圖 1)，保留了多肽的功能與生物活性，提高藥物在體內的循環穩定性和靶向性，降低藥物的毒副作用。
圖 1. PDC 結構示意圖[1]。
PDC 的作用機制與 ADC 相似，但 PDC 主要通過多肽實現靶向定位，從而進入細胞，釋放細胞毒性藥物，殺傷腫瘤細胞 (圖 2)。
圖 2. PDC 通過多肽進入腫瘤細胞[2]。
步驟 1：PDC 識別腫瘤細胞中過表達的特異性受體；步驟 2：PDC通過受體進入腫瘤細胞，PDC 接頭裂解、細胞毒性藥物被釋放；步驟 3：腫瘤細胞死亡。注：紅色閃電表示藥物釋放。
多肽的選擇會影響 PDC 具體的作用機制與藥物內吞效率。常用于設計 PDC 的多肽有穿透肽與靶向肽兩大類，此外還有響應肽與自組裝肽，也被用于介導藥物遞送 (表 1)。
表 1. 常用于藥物遞送的多肽。
基于獨特的結構特征與作用機制，PDC 作為新型藥物遞送系統具有一些獨特的優勢，使得其在開發新一代靶向給藥系統方面具有巨大潛力[3]。
PDC 的優勢：
（1）多肽分子量小，藥物載量高，容易穿透腫瘤基質進入腫瘤細胞；
（2）多肽生物可降解性高，免疫原性低；
（3）PDC 易化學合成，生產成本低；
（4）PDC 易于調整結構修飾與藥物設計，可降低藥物脫靶毒性，并調節藥物半衰期與生物利用度；
（5）部分 PDC 可以通過改變藥物進入細胞的機制從而降低藥物的耐藥性。
Octreoscan® (111In-DTPA-Octreotide）是最早獲批上市的 PDC 藥物，被批準用于 SSTR 陽性腫瘤的診斷成像，可通過靜脈注射定位腫瘤。此后又有多款 PDC 被批準用于診斷成像，如 NETSPOT® (68Ga-DOTATATE)、TOCscan® (68Ga-DOTATOC) 等。
而截至目前，共有 3 款 PDC 被獲批上市用于治療癌癥，分別是 Lutathera® (177Lu-DOTATATE)，Pluvicto® (177Lu-Vipivotide Tetraxetan) 及Pepaxto® (Melphalan Flufenamide)，其中 Pepaxto® 在上市后被 FDA 撤回。
▐ Octreoscan®
Octreoscan® 由多肽載體 Octreotide 與核素螯合物 111In-DTPA 偶聯而成 (圖 3)。Octreoscan® 基于 123I-Tyr3-octreotide 的基礎進行改進，改善了產品的半衰期、延長其在人體中的留存時間，使腫瘤能更好地被可視化出來，于1994 年被 FDA 批準用于 SSTR 陽性腫瘤的診斷成像[4]。
圖 3. Octreoscan®（111In-DTPA-Octreotide）的結構[5]。
▐ Lutathera®
Lutathera® 是第一個被批準用于腫瘤治療的 PDC，由載體肽 Tyr3-octretate (可靶向生長抑素受體) 與細胞毒素藥物 177Lu-DOTA 通過酰胺鍵偶聯而成 (圖 4)，適用治療于生長抑素受體陽性的胃腸胰神經內分泌腫瘤。Lutathera® 可將藥物靶向運輸到腫瘤部位，減少與健康組織的接觸，有效提升治療效果[2]。
圖 4. Lutathera®（177Lu-DOTATATE）的結構[2]。
▐ 臨床期 PDC
目前 PDC 藥物研發仍處于早期階段，全球大多數 PDC 還在臨床期，主要被用于腫瘤治療，其中代表性的有 AEZS-108 (Zoptarelin Doxorubicin) 與 ANG1005 (圖 5)。
圖 5. AEZS-108（A）與 ANG1005（B）的結構[6]。
AEZS-108 由 D-Lys-GnRH-I 與 Doxorubicin 經戊二酸連接而成，可靶向GnRH受體，對前列腺癌、卵巢癌及子宮內膜癌等都產生了顯著的抗腫瘤活性，目前處于臨床III期。ANG1005 則由 Angiopep-2 與 3 分子 Paclitaxel 偶聯，可靶向 LRP-1 并穿透血腦屏障，主要用于治療乳腺癌腦轉移腫瘤及膠質母細胞瘤等腦腫瘤，目前 ANG1005 已完成臨床II期試驗，處于臨床III期階段[6]。
作為一種新興的藥物遞送方式，PDC的發展還處于早期階段。盡管PDC在細胞穿透性、免疫原性、生產成本等方面具有優勢，但目前PDC上市藥物少，在臨床轉化中仍存在許多挑戰，其藥物穩定性、療效、給藥方式等問題仍需進一步優化。而隨著全球腫瘤發病率的不斷提升，基于肽的藥物偶聯物領域也在迅速發展，為腫瘤治療提供更多的選擇。
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| Pentixafor Pentixafor 是一種靶向 CXCR4 的肽, 能用 68Ga 標記，用于正電子發射斷層掃描（PET）成像。 |
| DOTATATE DOTATATE 是一種 DOTA 偶聯肽，可以被放射性核素標記以用于正電子發射斷層掃描 (PET) 成像和肽受體放射性核素研究 (PRRT)。 |
| DOTA-LM3 DOTA-LM3 是一種生長抑素受體 (SSTR) 拮抗劑，常被放射性同位素標記用于體內腫瘤示蹤。 |
| NOTA-AE105 NOTA-AE105 是尿激酶型纖溶酶原激活物受體 (uPAR) 的 PET 配體，可通過 64Cu 和 68Ga 進行放射性標記用于腫瘤成像。 |
| iRGD peptide iRGD peptide 可以與 αv-integrins 結合，具有靶向腫瘤、腫瘤滲透的作用。 |
| Cyclo(-RGDfK) Cyclo(-RGDfK) 可通過與細胞表面 αvβ3 整合素的特異性結合，有效靶向腫瘤微血管和癌細胞。 Penetratin Penetratin 是衍生自兩親果蠅觸角同源域的肽，可以穿透細胞。 |
參考文獻：
[1] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494.
[2] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829.
[3] Gong L, et al. Research advances in peptide‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3659-3677.
[4] Eychenne R, et al. Overview of Radiolabeled Somatostatin Analogs for Cancer Imaging and Therapy. Molecules. 2020 Sep 2;25(17):4012.
[5] Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571.
[6] Dennis J, et al. Targeting of peptide-binding receptors on cancer cells with peptide-drug conjugates. Peptide Science. 2020 May;112(3):e24171
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