焦慮抑郁-長期精神障礙免疫炎癥基礎

精神性疾病是我國大眾健康面臨的新挑戰，是一個被反復提及的重點話題。

2021年9月，《Lancet psychiaty》雜志發表了一篇首次對我國首次成人精神障礙流行病學調查的文章。調查結果結果中，我國多類精神性疾病的長時間患病率均處于較高的水平。（《Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study》，北京大學第六醫院黃悅勤教授團隊）

圖來自新浪

長期患病是因反復、長期的應激對人產生了負面心理、生理影響，稱為應激敏感化，這類應激通過引起炎癥，最終導致心理健康惡化。免疫機制對精神障礙的發病至關重要，大腦中的免疫細胞如：小膠質細胞、單核細胞是應激敏感化的重要基礎。
 

小膠質細胞

小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，類似巨噬細胞，能夠吞噬損傷的的神經元，參與中樞神經元的的修復與再生。并可以釋放細胞因子、趨化因子參與免疫反應。

而且小膠質細胞對損傷、應激的影響非常敏感，是神經炎癥和精神障礙持續發生的重要因素。

在RSD后（反復社交失敗（RSD）小鼠模型能夠概括人類多種心理應激的關鍵生理、免疫、行為特征。），可觀察到小鼠大腦中小膠質細胞活化程度增加，其中cd14、Tlr4、Il-6基因活性增強，蛋白表達增加，并產生大量細胞因子和趨化因子，極化為促炎表型。這與急性應激后精神障礙的發生至關重要。

同時，RSD增加了小膠質細胞的敏感性。在RSD24天后，觀察到小膠質細胞中編碼IL-1β、MyD88、TlR-4、IFN-γ的基因激活，從應激敏感化的小鼠中分離出的小膠質細胞中觀察到Tlr2、Tlr4、Cd14、Cd22、Cd68相關基因均被活化。

RSD 24天后離體培養的小膠質細胞cd14、Il6、Il1b的mRNA和蛋白表達水平均升高，是其長期患病的關鍵。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

單核細胞

RSD之后，小膠質細胞能通過產生CCL2促進CCR2+Ly6Chi單核細胞向大腦募集，是導致精神障礙加重的關鍵因素。

這類單核細胞Il-1b、Myd88、Cd11、Mmp8、Stat3基因活性增強，表現出促炎特性。

RSD之后，免疫系統會激活HPA軸產生糖皮質激素調節免疫反應。但這類細胞會造成糖皮質激素抵抗，并通過產生IL-1β使促炎細胞因子的產生和釋放進一步增加，加強了應急之后的焦慮樣表現，同時增加了循環中IL-6的表達水平。相當于炎癥和精神障礙的“放大器”。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

在研究中，通過使用CSF1R抑制劑阻止小膠質細胞生成，能夠減少單核細胞向大腦募集來減輕病癥，但由于未影響單核細胞的生成，所以在重新填充小膠質細胞后又表現出了癥狀加重。這類引發癥狀加重的單核細胞主要由脾臟產生，通過切除小鼠脾臟小鼠能夠阻止再次應激后癥狀復發。

Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813. 
 

神經元

VGLUT2+海馬神經元是單核細胞產生的IL-1β的主要靶細胞，位于大腦恐懼和危險評估中心，其活化程度增加是應激敏感化的核心。

激活的VGLUT2+海馬神經元同樣能產生粘附分子促進單核細胞向大腦募集，推動疾病進展。

小結

應激源 → 炎癥 → 精神障礙，是精神性疾病的發生的重要機制。

精神障礙在某種情況下也是一類器質性疾病，炎癥便是引起這類疾病的關鍵因素。炎癥細胞因子IL-1β、IL-6是應激誘發精神障礙的關鍵分子，通過對其進行干預或許是治療應激敏感化精神障礙的免疫基礎。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 
 

參考資料

1. Lu J  et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):981-990. 

2. http://k.sina.com.cn/article_3091515775_b844c97f04000ycpc.html

3. Biltz RG et al. The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization. Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535. 

4. Buck SA et al. Roles of VGLUT2 and Dopamine/Glutamate Co-Transmission in Selective Vulnerability to Dopamine Neurodegeneration. ACS Chem Neurosci. 2022 Jan 19;13(2):187-193.

5. McKim DB et al. Sympathetic Release of Splenic Monocytes Promotes Recurring Anxiety Following Repeated Social Defeat. Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813.