IL-2實體瘤治療新思路：腫瘤局部合成
高濃度的IL-2是提高TME浸潤、逆轉腫瘤免疫抑制的重要炎癥細胞因子。如何在保證IL-2起效的同時降低IL-2的全身毒性是眾多實體瘤免疫療法開發的重要研究方向。
2022年12月加州大學舊金山分校的研究團隊在Science上展示了他們的方案。該臨床前試驗選擇通過在T細胞上搭載合成細胞因子的通路，在體內驅動，使細胞自主產生IL-2，盡可能使IL-2僅在目標腫瘤TME中產生作用，降低全身毒性。
局部合成IL-2的機制與效果
為了讓IL-2不在全身擴散，自主合成細胞因子回路需要在腫瘤TME的免疫抑制環境中依然能夠被活化。抑制性腫瘤微環境既可以減少IL-2的產生，也可以競爭性地消耗IL-2。因此，這種回路需要獨立于TCR/CAR激活。
該研究團隊采用抗CD19的合成Notch受體(synNotch)來誘導IL-2轉基因的轉錄。該受體正是2016年由該實驗室開發的。
SynNotch受體能夠使用細胞外識別域來識別靶抗原。與CAR不同，這種靶抗原的結合不會觸發T細胞活化。相反，抗原結合誘導膜內受體切割，釋放轉錄結構域進入細胞核，促進目標轉基因的表達。
Cell. 2016 Feb 11;164(4):770-9.
旁分泌：
SynNotch→IL-2回路能夠通過旁分泌方式，與T細胞殺傷協同驅動局部T細胞增殖。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
自分泌：
在多種免疫抑制的腫瘤模型中，合成IL-2回路能通過自分泌方式顯著增強T細胞的細胞靶向毒性，并提高其浸潤性。
通過這種回路，免疫療法中的治療性T細胞可視為一種新型邏輯門T細胞(“與”門)，在觸發其完整的細胞毒性反應之前需要兩種抗原：T細胞激活所需的TCR抗原和誘導IL-2產生所需的synNotch抗原，從而表現出增強的特異性。
NY-ESO-1+黑素瘤雙側腫瘤模型中：
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
抗間皮素CAR-T細胞治療的腫瘤中：腫瘤核心內的T細胞浸潤非常有限，大多數T細胞聚集在腫瘤周圍。相比之下，用含有合成自分泌IL-2電路的CAR - T細胞治療的腫瘤顯示整個腫瘤核心的T細胞浸潤顯著增加。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
在免疫正常的小鼠模型中，旁分泌IL-2回路不再具有腫瘤殺傷能力。只有通過合成IL-2回路的自分泌通路，才能觀察到CAR-T細胞介導的腫瘤改善，即細胞毒性受體(CAR)和synNotch→IL-2回路必須在同一個細胞內共同表達。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
其原因可能是在免疫正常模型中存在與細胞毒性T細胞存在競爭的IL-2消耗細胞(例如旁觀T細胞和Treg細胞)，從而導致了自分泌和旁分泌回路之間的主要差異，使旁分泌回路可能對這種IL-2消耗性細胞更敏感。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
小結
這種利用細胞因子自主合成回路的方式在臨床前模型中的確能夠在顯著降低全身毒性的情況下促進CAR-T對免疫抑制性實體瘤的浸潤和殺傷。
IL-2產生的時間和方式對其在實體瘤中的作用結果至關重要。人體本身分泌的構成性(constitutive)IL-2的量不足以支持體外T細胞增殖。
同時，IL-2對T細胞活性具有雙重作用。IL-2會促進活化誘導的細胞死亡，同時也影響T細胞分化。這種負面影響會因構成性IL-2的產生而加劇。誘導性(inducible)IL-2則可相對避免此影響。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
2022年12月加州大學舊金山分校的研究團隊在Science上展示了他們的方案。該臨床前試驗選擇通過在T細胞上搭載合成細胞因子的通路，在體內驅動，使細胞自主產生IL-2，盡可能使IL-2僅在目標腫瘤TME中產生作用，降低全身毒性。
局部合成IL-2的機制與效果
為了讓IL-2不在全身擴散，自主合成細胞因子回路需要在腫瘤TME的免疫抑制環境中依然能夠被活化。抑制性腫瘤微環境既可以減少IL-2的產生，也可以競爭性地消耗IL-2。因此，這種回路需要獨立于TCR/CAR激活。
Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624.
該研究團隊采用抗CD19的合成Notch受體(synNotch)來誘導IL-2轉基因的轉錄。該受體正是2016年由該實驗室開發的。
SynNotch受體能夠使用細胞外識別域來識別靶抗原。與CAR不同，這種靶抗原的結合不會觸發T細胞活化。相反，抗原結合誘導膜內受體切割，釋放轉錄結構域進入細胞核，促進目標轉基因的表達。
旁分泌：
SynNotch→IL-2回路能夠通過旁分泌方式，與T細胞殺傷協同驅動局部T細胞增殖。
- 體外模型顯示，刺激synNotch受體能誘導工程T細胞群的強烈增殖。同時也能驅動共同培養的非工程T細胞和NK細胞進行增殖。
- 免疫分析顯示，CAR - T細胞僅在腫瘤內擴增，激活標記物增加，衰竭標記物減少。合成IL-2的產生可能使浸潤的T細胞存活并啟動持續的car介導的激活、擴增和腫瘤殺傷。
- 其增殖程度取決于γ-細胞因子負載的類型。
自分泌：
在多種免疫抑制的腫瘤模型中，合成IL-2回路能通過自分泌方式顯著增強T細胞的細胞靶向毒性，并提高其浸潤性。
通過這種回路，免疫療法中的治療性T細胞可視為一種新型邏輯門T細胞(“與”門)，在觸發其完整的細胞毒性反應之前需要兩種抗原：T細胞激活所需的TCR抗原和誘導IL-2產生所需的synNotch抗原，從而表現出增強的特異性。
NY-ESO-1+黑素瘤雙側腫瘤模型中：
- 缺乏合成IL-2電路的抗NY-ESO-1 TCR+ T細胞在控制單(NY-ESO+)和雙(NY-ESO+/GFP+)抗原腫瘤的生長方面基本無效；
- 用同時表達反NY-ESO-1 TCR和抗GFP synNotch→sIL-2電路的T細胞治療小鼠時，雙靶點NY-ESO+/GFP+腫瘤則顯著減小。
- T細胞僅在合成IL-2通路靶向的腫瘤中發生瘤內擴增；
- 合成的IL-2電路僅在靶向的雙抗原陽性腫瘤中被激活；
- 在該靶向腫瘤中T細胞激活標志物顯著增加。
- 但同時，合成的IL-2回路T細胞沒有同時傳遞腫瘤反應性細胞毒性T細胞群，不能產生腫瘤控制。
抗間皮素CAR-T細胞治療的腫瘤中：腫瘤核心內的T細胞浸潤非常有限，大多數T細胞聚集在腫瘤周圍。相比之下，用含有合成自分泌IL-2電路的CAR - T細胞治療的腫瘤顯示整個腫瘤核心的T細胞浸潤顯著增加。
在免疫正常的小鼠模型中，旁分泌IL-2回路不再具有腫瘤殺傷能力。只有通過合成IL-2回路的自分泌通路，才能觀察到CAR-T細胞介導的腫瘤改善，即細胞毒性受體(CAR)和synNotch→IL-2回路必須在同一個細胞內共同表達。
其原因可能是在免疫正常模型中存在與細胞毒性T細胞存在競爭的IL-2消耗細胞(例如旁觀T細胞和Treg細胞)，從而導致了自分泌和旁分泌回路之間的主要差異，使旁分泌回路可能對這種IL-2消耗性細胞更敏感。
小結
這種利用細胞因子自主合成回路的方式在臨床前模型中的確能夠在顯著降低全身毒性的情況下促進CAR-T對免疫抑制性實體瘤的浸潤和殺傷。
IL-2產生的時間和方式對其在實體瘤中的作用結果至關重要。人體本身分泌的構成性(constitutive)IL-2的量不足以支持體外T細胞增殖。
同時，IL-2對T細胞活性具有雙重作用。IL-2會促進活化誘導的細胞死亡，同時也影響T細胞分化。這種負面影響會因構成性IL-2的產生而加劇。誘導性(inducible)IL-2則可相對避免此影響。
研究人員也觀察到幼稚T細胞同樣在這種方式中進行增殖，也意味著腫瘤中的宿主常規T細胞也可以大量消耗IL-2。因此，如果下一步能夠順利進入臨床，誘導性IL-2的抑瘤效果是否能夠抵消人體內其他多種非殺傷性T細胞的消耗，將成為其成藥價值的重點。
參考文獻：
1.Allen GM, Frankel NW. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624. doi: 10.1126/science.aba1624. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36520915.
2.Roybal KT, Rupp LJ, Morsut L, Walker WJ, McNally KA, Park JS, Lim WA. Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell. 2016 Feb 11;164(4):770-9. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011. Epub 2016 Jan 28. PMID: 26830879; PMCID: PMC4752902.
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