ADC 抗體偶聯藥物作用機理
ADC 抗體偶聯藥物作用機理
ADC 抗體偶聯藥物是將高特異性的單克隆抗體 (antibody) 與高活性的小分子毒性藥物 (payload) 通過連接子 (linker) 連接而成。對于腫瘤治療具有靶向性高，特異性強，毒副作用小等優點。
ADC 藥物進入體內后，抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合 (binding)，腫瘤細胞會將 ADC 分子內吞。之后 ADC 藥物會在溶酶體中分解，釋放出活性的化藥毒物，破壞 DNA 或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死細胞的作用。一個理想的 ADC 抗體偶聯藥物需要抗原、抗體、毒素分子、連接子四部分的完美結合。
理想的抗原一般具有以下幾個特點：1. 抗原應該在腫瘤細胞中具有較高表達水平，且在腫瘤組織中具有較低的異質性，而在正常組織中的表達水平相對較低；2. 抗原從細胞上脫落概率小，以防止在治療循環中藥物不能作用于靶細胞；3. 抗原對應的抗體可以在受體介導的內吞過程中被很好的內源化，并且在此過程中不會被修飾。
毒素分子
理想的毒素分子一般具有以下幾種特點：1. 對腫瘤細胞具有較高的毒性；2.在體內具有較長的半衰期及有限的清除率和免疫原性；3.通過與連接子結合偶聯后仍能保持較高的細胞毒性。目前有多種毒素分子已經用于 ADC 藥物的合成，如：auristatin 衍生物；maytansinoid；maytansinoids, calicheamicin,duocarmycin, pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 及一些傳統的毒素分子等。從作用機理上來看，主要分為三類：微管蛋白抑制劑、DNA 小溝抑制劑和其它一些類別。
連 接 子
根據化學性質來分，連接子主要有兩種類型：可降解型 (cleavable) 和不可降解型 (noncleavable)。其中可降解型主要有 pH 敏感型 (連接子一般都含有腙鍵，如 AcBut)；谷胱甘肽敏感型 (連接子中一般含有二硫鍵，如 SPDB)；蛋白酶敏感型 (多肽類連接子，如 mc-VC-PABC)。
雖然 ADC 藥物開發還存在很大挑戰，但鑒于其選擇性高，毒副作用小等優點，仍具有很大的開發潛力，預計在未來幾年里仍然會成為抗癌領域的研究熱點。
小M 的小思考:
ADC 在抗腫瘤方面具有如此之多的有優點，我們相信，隨著抗體-藥物偶聯技術的發展及對生物機制的研究，更多新型高效的 ADC 偶聯藥物將會不斷出現，并在腫瘤治療中扮演重要角色。相關產品：
ADC Cytotoxin：
Monomethyl auristatin EMonomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素 10 的合成衍生物，通過抑制微管蛋白聚合而起到有效的有絲分裂抑制作用。
CamptothecinCamptothecin (Campathecin) 是有效的 DNA拓撲異構酶 I 抑制劑，IC50 值為 679 nM。
Mertansine (DM1) 是一種微管蛋白抑制劑，也是一種抗體可綴合的美登木素生物堿。
ADC Linker：
SPDPSPDP (SPDP Crosslinker) 是一種谷胱甘肽可切割的連接橋，用于抗體-藥物結合物 (ADC)。
MC-Val-Cit-PAB 是可被組織蛋白酶切割的 ADC 連接橋，用于制備抗體-藥物偶聯物。
Drug-Linker Conjugates for ADC:
SMCC-DM1SMCC-DM1 (DM1-SMCC) 是由連接橋 SMCC 和 毒性分子 DM1 連接而成的，可用來制備抗體偶聯藥物。
SuO-Val-Cit-PAB-MMAESuO-Val-Cit-PAB-MMAE 是抗體-藥物偶聯物的一部分。由肽段 SuO-Val-Cit-PAB 和抗有絲分裂劑單甲基阿司他丁 (MMAE，一種 tubulin 抑制劑) 連接而成。
參考文獻
[1] Adam C. Parslow, Sagun Parakh, Fook-TheanLee.Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy.Biomedicines.2016, 4, 14,2-17.
[2] S Congreve, R Faris Elias, G Tidestav, VZafranian.Antibodydrug conjugates (ADC) Current status and mapping of ADC:s in clinical programs.
[3] Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone& Bruce Tomczuk.Current ADC Linker Chemistry. PharmRes (2015) 32:3526–3540.
[4] Nikolaos Diamantis and Udai Banerji. Antibody-drug conjugates—an emerging classof cancer treatment.British Journal of Cancer (2016) 114,362–367.
[5] AlainBeck, Liliane Goetsch, Charles Dumontet and Nathalie Corvaïa.Strategiesand challenges for the nextgeneration of antibody–drug conjugates.
