MRTX849是KRAS G12C抑制劑

　　MRTX849 是一種有效，口服可用，突變選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑，具有潛在抗腫瘤活性的。MRTX849 在半胱氨酸 12 殘基處與 KRAS G12C 共價結合，將蛋白鎖定在非活性的 GDP 結合構象中，并抑制 KRAS 依賴性信號轉導。

 

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　　生物動態

 

　　MRTX849的體外研究

 

　　MRTX849 （0.1-1000 nM; 3天/2D條件，12天/3天條件） 對DRAS G12C細胞系的生長有明顯的抑制作用，其IC50 在 2D 條件下為 10~973 nM，3D 條件為 0.2~1042 nM

 

　　MRTX849（0.24-1000nM; 24小時）抑制KRAS依賴的信號轉導靶點，包括ERK1 / 2磷酸化（Thr202 / Tyr204上ERK1;的pERK），S6磷酸化

 

　　MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

 

　　細胞活力測定

 

　　細胞系：MIA PaCa-2、H1373、H358、H2122、SW1573、H2030、KYSE-410 細胞（G12C）；H1299 （WT）； A549 （G12S）、HCT116 （G13D） 細胞

 

　　專注：0.1, 1, 10, 100, 1000, 10000 nM

 

　　孵化時間：24小時

 

　　結果：使用 IC 抑制絕大多數 KRAS G12C 突變細胞系的細胞生長50 2D 格式的值介于 10 和 973 nM 之間，3D 格式的值介于 0.2 和 1042 nM 之間。

 

　　底層研究

 

　　MRTX849 （1-100 mg/kg；口腔灌胃。；每日一次至第 16 天） /天之間

 

　　MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

 

　　動物模型：MIA PaCa-2 模型（6-8 周齡、雌性、無胸腺裸 Foxn1 nu 小鼠）

 

　　劑量：1、3、10、30 和 100 毫克/公斤

 

　　給藥方式和頻次：口服灌胃；每天直到第 16 天

 

　　結果：在最早的治療后腫瘤測量中觀察到快速腫瘤消退，30 和 100 mg/kg 組中的動物在研究第 15 天表現出完全反應的證據。在研究第 16 天停止給藥，100 mg/kg 組中的所有 4 只小鼠在研究第 70 天期間，隊列和 30 mg/kg 隊列中 7 只小鼠中的 2 只保持無腫瘤。