相似一家人-白細胞介素2（IL-2）

IL-2家族元老介紹

--IL-2本尊和它的受體們
 

IL-2 在1976年最早被確定為T細胞生長因子，是一種四螺旋束細胞因子，也是這個家族的元老，主要由經抗原活化的CD4⁺ T細胞產生，在CD8⁺ T細胞、NK T細胞、活化樹突細胞、和肥大細胞中也有少量表達。1983年，IL-2是第一個被克隆出來I型細胞因子，其受體也于1984年被首次克隆^[1-2]。嗯，對的，IL-2和它的受體們，這是一段青梅竹馬，兩小無猜的相識~
 

IL-2存在三種不同的受體亞基，生成低、中、高三種不同親和力的IL-2受體。面對這三類受體，IL-2是怎么選擇的呢？
 

α受體亞基，IL-2Rα（又稱為CD25，Tac抗原），表達在活化的淋巴細胞上，以低親和力（Kd~10^-8M）結合IL-2；IL-2Rβ（又稱為CD122）和IL-2Rγ（又稱為γC或者CD132）共同在記憶T細胞和NK細胞上形成IL-2Rβ/γC復合物，以中等親和力（Kd~10^-9M）結合IL-2，此形式也具有功能性，可以轉導IL-2信號通路；當三條受體均在活化的T細胞和Treg細胞上共表達時，IL-2以高親和力結合（Kd~10^-11M）^[3]。
 

IL-2的受體亞基^[3]

IL-2家族成員介紹
 

俗話說，不是一家人，不進一家門。IL-2家族的其他成員們在此后逐漸被研究發現，它們與IL-2有著極其相似的特征。成員IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，都是球狀蛋白，含有兩組短鏈α螺旋，都在促進和維持T淋巴細胞群中發揮重要作用，它們的細胞表面受體復合物都是由2-3個受體亞基構成，除了各自擁有的特異性受體亞基外，共享γC這個必需的共同受體亞基。γC亞基由IL2RG基因編碼，可以特異性的招募Janus激酶-JAK3，它的突變與X連鎖的重度聯合免疫缺陷（SCID）相關。IL-2家族的細胞因子均采用JAK3的細胞內信號轉導機制^[1-2]。
 

IL-2家族細胞因子^[1]
 

IL-2家族信號通路
 

IL-2與IL2R結合后首先將Janus 家族酪氨酸激酶（JAK1和JAK3）分別招募到IL-2Rβ和IL-2Rγ的細胞質結構域，JAK1/3激活后進一步激活STAT信號通路、PI3K-AKT信號通路和MAPK信號通路。活化的JAK激酶使受體磷酸化，誘導SHC和STAT蛋白-STAT3和STAT5與IL-2Rβ細胞質尾部結合，復合的SHC通過中間轉換器（包括Ras和Raf）偶聯，激活MAPK激酶級聯反應，包括Erk和轉錄因子（如Elk），刺激T細胞增殖。PI3K/Akt和TOR信號通路有助于細胞增殖反應，控制細胞生長的糖酵解并防止細胞死亡。STAT分子的酪氨酸磷酸化導致其二聚化并移位到細胞核內，調節參與細胞增殖、存活和分化的基因轉錄。
 

IL-15具有類似的信號通路和激活方式，與IL-2共享和結合相同的IL-2Rβγ復合物。但一些研究表明IL-2 和 IL-15 在轉錄因子和信號級聯的調節中存在細微差異。比如，IL-15 和 IL-2 在調節轉錄因子 NFAT（活化T細胞核因子）方面發揮相反的作用：IL-15 降低 NFAT 活性，而IL-2增加其活性。這兩種細胞因子也差異性地募集 NFAT-1 和 NFAT-2 到 CX3CR1（fractalkine 受體）啟動子，并導致隨后 IL-15 和 IL-2 對 CX3CR1 表達調節有差異^[4-5]。
 

IL-2家族IL-2、IL-15和IL-21的信號轉導^[5]
 

IL-2家族在免疫治療中應用
 

IL-2家族細胞因子一直在治療應用中備受關注，可以為治療腫瘤性疾病、病毒感染和免疫缺陷提供支持免疫應答的工具，阻斷這一通路可能有助于實現免疫抑制，用于治療移植排斥反應，以及炎癥、自身免疫和過敏性疾病。
 

IL-2家族細胞因子和抑制劑的治療潛力^[6]

IL-2 是 FDA 批準用于治療轉移性腎細胞癌和轉移性黑色素瘤的細胞因子之一。在一部分轉移性黑色素瘤和腎細胞癌患者中，使用高劑量 (HD) IL-2治療腎細胞癌和黑色素瘤顯示出持續多年的持久完全緩解。EMD Lexigen公司已經開發出兩種IL-2與腫瘤特異性抗體mAb 的C端融合蛋白，mAb和IL-2組分之間連接序列的單個氨基酸變化通過增強免疫細胞因子對細胞內降解的抵抗力，同時維持其效應功能，顯著增強了免疫細胞因子的循環半衰期。
 

目前已經開發了幾種抑制IL-15 活性的藥物，包括可溶性 IL-15Rα、突變型 IL-15 分子和 IL-15或IL-2/15Rβ特異性抗體。IL-15特異性抗體給藥已有效用于自身免疫性疾病的小鼠模型，包括銀屑病。此外，這種抗體在涉及類風濕性關節炎患者的 I/II 期臨床試驗中顯示出療效^[7]。
 

幾項臨床前研究顯示了IL-15治療介導腫瘤消退的潛力，其抗腫瘤作用在很大程度上依賴于 NK 細胞毒性的增強和通過 NKG2D 介導的 NK 細胞活化。IL-15可促進抗腫瘤 CD8⁺ CTL 的抗原非依賴性體外擴增和長期存活，對過繼免疫治療有作用，可能是外源性細胞因子治療擴增抗腫瘤效應淋巴細胞的候選藥物。
 

用神經抗原髓鞘少突膠質細胞糖蛋白肽 35-55 (MOG) 誘導的實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)小鼠模型中，顯示用IL-21預防性治療小鼠可改善疾病癥狀。因此，IL-21或另一種IL-21R激動劑單獨給藥或與各種抗炎藥物聯合給藥可能有助于多發性硬化 (MS)的治療。
 

小結
 

IL-2 家族細胞因子的發現和研究為免疫刺激和免疫抑制的新型治療方式提供了機遇，充分開發和利用這些分子的治療潛力將進一步增強癌癥、自身免疫疾病等治療進展。

參考資料

[1] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2011). IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Current Opinion in Immunology, 23(5), 598–604.

[2] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2013). Interleukin-2 at the Crossroads of Effector Responses, Tolerance, and Immunotherapy. Immunity, 38(1), 13–25.

[3] Gaffen, S. L. (2001). SIGNALING DOMAINS OF THE INTERLEUKIN 2 RECEPTOR. Cytokine, 14(2), 63–77.

[4] Barlic J, McDermott DH, Merrell MN, Gonzales J, Via LE, Murphy PM. (2004).Interleukin (IL)-15 and IL-2 reciprocally regulate expression of the chemokine receptor CX3CR1 through selective NFAT1- and NFAT2-dependent mechanisms. J Biol Chem,279,48520–34.

[5] Sim, G. C., & Radvanyi, L. (2014). The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy. Cytokine & Growth Factor Reviews, 25(4), 377–390.

[6] Dumont, F. J. (2005). Interleukin-2 family cytokines: potential for therapeutic immmunoregulation. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 15(5), 521–554.

[7] Waldmann, T. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat Rev Immunol 6, 595–601 (2006).

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