Science：腦科學研究，您還在用小鼠模型嗎？

人類為何能說話、會思考、善學習、有情感？謎底藏在人腦860億個神經元、幾千億個神經膠質細胞、100萬億個神經突觸之中，它們錯落交織而成的復雜網絡如迷宮一般，筑成人類探索自然“最后的疆域”。然而想要弄清楚大腦的工作方式卻是一件非常困難的事情，為了搞清楚這一點，科學家一直致力于尋找與人類相似的大腦進行實驗研究，目前最常用于人腦部科學研究及藥物開發的是小鼠動物模型。

此前人們也曾對小鼠模型提出質疑，那些不同的聲音主要是圍繞小鼠并沒有與人類相似的意識和思維。而最近美國西雅圖兒童研究所的神經科學家Parthiv Haldipur和Kathleen Millen教授則是從小腦發育模式的角度表明小鼠和人類小腦之間的差距。該研究發表在國際頂級期刊《Science》雜志上，研究表明：在大腦研究中，小鼠的小腦可能不是人類小腦研究的最佳模型。

（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31624095）

小鼠的小腦發育中缺少獨特的祖細胞

盡管小鼠與人類的腦部結構有著許多共同特征，例如大腦皮層、神經元形態和葉狀結構等，支持著科學家將小鼠納為腦研究模型。但不同的是，人類的小腦的表面積是小鼠的750倍，并且人類小腦中80%都是神經元組織。這就意味著，在神經元數量增加、神經元亞型變化以及葉片板層等方面小鼠的小腦模型并不能完全模擬反映人類小腦。

人類小腦發育的輪廓

Haldipur和Millen以及一組國際研究人員觀察了人類在受孕后30天到出生后9個月之間小腦的發育情況，并將其與經常用于大腦研究的小鼠和獼猴進行了比較。通過檢查和比較這些發育中的大腦的形態和分子表達，研究人員在人類身上發現了一些獨一無二的祖細胞，而人們并未在小鼠或是獼猴的大腦區域中發現這些細胞。

正是因為存在著這些明顯的差異， 一些小腦研究并不能在小鼠模型中找到答案。雖然人們一直都期望在小鼠模型中找到啟發和靈感，但不得不承認小鼠模型并沒有想象中的那么完美。同時這項研究也給正在苦于埋頭研究的腦科學家提醒可能使用的生物模型出現了問題。

iPSC基礎的新型疾病模型

而另一方面，以iPSC技術為基礎的新型疾病模型正逐漸得到越來越多的科研工作者們的青睞。十多年前誘導多能干細胞（iPSC）的誕生激發了人們對新型疾病模型研究的熱情，在此之前，最常用于新藥檢測的是動物模型，這類模型的重復性、可靠性以及一般性和特殊性都比較難控制，對操作人員的熟練度要求比較嚴苛。而iPSC技術經過十多年的發展并逐漸成熟剛好可以避免動物模型的劣勢，這種高效且非整合重編程方式被廣泛用于建立疾病模型。目前而言，疾病模型大致可分為三種，即2D細胞培養模型、3D細胞培養模型以及嵌合體動物模型。

應用實例：
（1）2009年，俞君英博士所在的研究小組在《Nature》期刊上發表文章，首次利用脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患病兒童的皮膚細胞構建出了SMA-iPSC體外疾病模型。SMA-iPSC分化而來的神經元真實再現了SMA的表型特征。

參考文獻：Ebert, A. D., Yu, J., et al. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature,457(7227), 277-80.

（2）2012年，中國科學院生物物理研究所劉光慧研究員同美國Salk研究所研究人員一項合作研究成果發表于《Nature》期刊上。他們首次利用iPSC技術揭示了帕金森氏病（PD）患者腦內神經干細胞隨著衰老過程而發生退行性病變的機制，這一研究成果為診斷、預防與治療PD提供了新的潛在靶點。

參考文獻： Liu, G. H., Qu, J., et al. (2012). Progressive degeneration of human neural stem cells caused bypathogenic lrrk2. Nature, 491(7425), 6037.

（3）2015年，斯坦福大學醫學院Joseph Wu的研究團隊在《Cell Stem Cell》期刊上發表文章，他們利用家族性擴張型心臟病（DCM）患者iPSC來源的心肌細胞（iPSC-CMs）構建的疾病模型發現，DCM患者的iPSC-CMs中磷酸二酯酶（PDEs）2A和3A表達上調導致β腎上腺素能激動劑去甲腎上腺素作用減弱，暗示藥物抑制PDE2A和PDE3A的表達能夠恢復DCM患者的心肌細胞中的β腎上腺素信號通路，達到治療DCM疾病的目的。

參考文獻： Wu, H., Lee, J., et al. (2015). Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underliescompromised β -  adrenergic signaling in an ipsc model of dilated cardiomyopathy. Cell Stem Cell, 17(1), 89.

iPSC來源的人源神經干細胞

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• 天然人源神經干細胞獲取困難，無法滿足市場需要，iPSC神經干細胞獲取方便，來源豐富，同時神經元細胞不能體外傳代，必須持續使用新的神經元進行藥物篩選，iPSC來源豐富，適合高通量篩選
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• 常規來源幾乎不可能得到相同基因背景的近等基因系來進行完備的對照

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