B-hCD137(4-1BB)在不同靶點(diǎn)癌癥免疫治療的作用

各位看官晚上好，歡迎來到百奧賽圖知識擴(kuò)展學(xué)院，今天小編帶來一種因吹斯汀分子——B-hCD137(4-1BB)，相信各位都不會(huì)陌生呢。在目前嵌合抗原工程化T細(xì)胞（CAR-T）的開發(fā)過程中，4-1BB作為胞內(nèi)信號共刺激分子具有重要作用，此外其抗腫瘤效用也被應(yīng)用于不同靶點(diǎn)癌癥免疫治療研究以及臨床。那么接下來，咱們就一起瞧瞧這個(gè)有趣的靶點(diǎn)分子吧~

 

B-h4-1BB基因功能簡介

功能簡介

    4-1BB 即CD137，TNFRSF9（TNF receptor superfamily member 9）為TNF受體超家族成員，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞表面。通過連接其配體CD137L或利用激活型CD137單克隆抗體激活CD137，既能提供共刺激信號激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞活化增殖并分泌細(xì)胞因子，同時(shí)它介導(dǎo)的共刺激信號能夠誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子。

許多實(shí)驗(yàn)表明干預(yù)CD137共刺激途經(jīng)可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的功能產(chǎn)生抗腫瘤免疫作用，為腫瘤免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。

 

Figure 1. Multimerization of CD137 by natural ligand (CD137L) and agonist mAbs. 

 

基本信息

 

 

打靶策略

 

B-h4-1BB蛋白表達(dá)分析

圖2. B-h4-1BB人源化小鼠脾細(xì)胞活化及流式檢測

 

結(jié)果顯示：在C57BL/6小鼠中可檢測到m4-1BB⁺細(xì)胞。在B-h4-1BB純合鼠中，可檢測到h4-1BB⁺細(xì)胞。

 

B-h4-1BB抗體藥效驗(yàn)證

圖3 利用B-h4-1BB小鼠進(jìn)行抗人4-1BB 抗體（Urelumab Analog）藥效驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

 

將小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞MC38移植到B-h4-1BB純合小鼠皮下，待腫瘤體積約150±50mm³時(shí)將動(dòng)物入組至對照組和治療組(n=6) 。

結(jié)果顯示：抗人4-1BB抗體（Urelumab Analog）對腫瘤生長有非常明顯的抑制作用。A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。結(jié)果證明：B-h4-1BB小鼠是評估人4-1BB抗體體內(nèi)藥效的有力工具。

 

B-h4-1BB抗體毒性評估
 

藥物有效性和安全性是臨床前評價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明靶向4-1BB mAb 在癌癥免疫療法的治療潛力，并且在T細(xì)胞活化，持久性和記憶中起重要作用；但是在臨床推進(jìn)中4-1BB mAB受到嚴(yán)重肝毒性的阻礙，將其抗腫瘤效果與引起的肝毒性分離也依然作為研究重點(diǎn)。百奧賽圖B-h4-1BB 小鼠不僅可以評價(jià)藥物有效性，也可以檢測4-1BB 抗體藥物的肝毒性指標(biāo)，為臨床前評價(jià)挑選出雙重保險(xiǎn)的藥物，提高臨床試驗(yàn)成功率。

 

將抗h4-1BB抗體注射到純合的h4-1BB小鼠中。在第14和21天收集血液，并通過血液生化測試進(jìn)行分析。

在第14天，兩組之間的ALT和AST濃度無顯著差異。

在第21天，與對照組（G2）相比，大劑量Urelumab（G3）治療后ALT濃度顯著增加，但各組之間AST濃度沒有顯著差異。

H＆E染色
 

 

在Urelumab治療組20mg/kg的B-h4-1BB小鼠的肝臟中觀察到慢性炎癥的微觀變化，而在Urelumab 1mg/kg和同型IgG4 20mg/kg組小鼠中未觀察到微觀變化。

 

基于以上所介紹的4-1BB相關(guān)研究背景，為進(jìn)一步推進(jìn)4-1BB藥物發(fā)展，可利用其作用機(jī)制，以人源化小鼠為基礎(chǔ)，為腫瘤免疫藥物作藥效評價(jià)。百奧賽圖利用自主研發(fā)的4-1BB人源化小鼠，為研究該靶點(diǎn)抗體藥物的體內(nèi)藥效驗(yàn)證提供了有效的模型和有力的工具！

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參考文獻(xiàn)
 

[1] Jung, H.W. et al. (2004) Serum concentrations of soluble 4-1BB and 4-1BB ligand correlated with the disease severity in rheumatoidarthritis. Exp. Mol. Med. 36, 13–22

[2] Drenkard, D. et al. (2007) CD137 is expressed on blood vessel walls atsites of inflammation and enhances monocyte migratory activity.FASEB J. 21, 456–463

[3] Kang, Y.J. et al. (2007) Cell surface 4-1BBL mediates sequentialsignaling pathways ‘downstream’ of TLR and is required forsustained TNF production in macrophages. Nat. Immunol. 8, 601–609

[4] Melero I1, Murillo O, Dubrot J. et al. Multi-layered action mechanisms of CD137 (4-1BB)-targeted immunotherapies.Trends Pharmacol Sci. 2008 Aug;29(8):383-90.

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