抗體介導的ADCC和CDC作用

在人們與疾病抗爭的過程中，有兩種免疫作用像冉冉的新星一樣照亮了人們前進的道路。這兩種功不可沒的免疫作用是：

1. 抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）

2. 補體依賴的細胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）。

前者是指抗體的Fab段與感染或腫瘤細胞的抗原表位結合，Fc段與殺傷細胞（NK細胞、巨噬細胞等）表面的FcR結合，介導殺傷細胞直接殺傷靶細胞的作用。后者指的是補體通過特異性抗體與細胞膜表面相應抗原結合，激活補體經典途徑，形成的攻膜復合物裂解靶細胞的作用。

說到這兩種作用我們就不得不提到一種歷史悠久的腫瘤藥物——利妥昔單抗(retuximab)。利妥昔單抗是一種CD20特異性抗體，非霍奇金淋巴瘤的特效藥物，它就是通過ADCC和CDC作用殺傷腫瘤細胞的。今天我們就以利妥昔單抗為例和大家聊聊ADCC和CDC作用。

圖1. 羅氏制藥利妥昔單抗

作為一種典型的IgG抗體，利妥昔單抗從作用機制方面來看擁有抗體-抗原結合部位Fab段和與Fc受體、補體結合的部位Fc段。利妥昔單抗的Fab段能夠與人CD20蛋白緊密結合。而Fc段決定了利妥昔單抗的效應功能，包括ADCC作用和CDC作用，其作用機制見圖2。

圖2 由Fc段驅動的ADCC和CDC作用機制^[1]

一、抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）

當利妥昔抗體結合腫瘤細胞表面抗原以及免疫效應細胞表面Fc受體時，ADCC作用便登上舞臺，激活免疫效應細胞，如NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等。這些細胞被激活后，就向近在咫尺的腫瘤細胞或感染細胞釋放諸如穿孔素、顆粒酶等細胞毒性物質。后續工作就由這些毒性物質完成，破壞腫瘤細胞膜，使水和電解質迅速進入胞內，導致細胞崩解破壞，誘導細胞凋亡，最終殺死腫瘤細胞。或是通過Fas與FasL途徑與TNF-α與TNFR-I途徑最終導致靶細胞死亡，此處不再贅述。已知的Fc受體有多種，不過引發ADCC作用最關鍵的要數FcγRIIIa受體，而這種受體特異性表達在NK細胞中。因此，雖然巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞都能產生ADCC作用，NK細胞卻能夠拔得頭籌，被認為是ADCC作用中最重要的細胞類群。

二、補體介導的細胞續性作用（CDC）

CDC作用則是利用了另一種手段，依賴一套復雜的免疫體系——補體。不過，復雜歸復雜，CDC作用可是利妥昔單抗殺傷腫瘤細胞的主要作用機理^[2]：當補體蛋白C1q與利妥昔單抗結合后，就與細胞膜表面的相應抗原結合形成復合物，起始補體系統的經典途徑。接著C1q的八位兄弟C2-C9就像葫蘆娃一樣被招募而來，形成攻膜復合體（MAC），齊心協力把腫瘤細胞撕成碎片。該過程類似ADCC作用中的穿孔素的殺傷過程，最終導致腫瘤細胞凋亡。

圖3. 補體蛋白形成攻膜復合體^[3]

三、ADCC、CDC作用在抗體研發中的應用

利妥昔單抗的成功，引起了大家見賢思齊的熱潮，開發了一系列ADCC、CDC作用相關藥物。比如利用ADCC作用的曲妥珠單抗(trastuzumab)和阿倫珠單抗（alemtuzumab）。前者用于治療HER-2陽性乳腺癌，后者用于治療慢性B細胞淋巴細胞性白血病和多發性硬化癥。還有利用CDC作用的CD52抗體、CEA抗體也紛紛加入到這一陣營中來，為多種疾病的患者帶來了康復的福音。

為了更好地利用這兩種免疫途徑，很多研究者希望通過改變抗體的設計來提高ADCC、CDC作用的激活。通過分析抗體序列并對照利妥昔單抗，發現IgG的CH2結構域中與C1q結合的位點Asp270、Lys322、Pro329和Pro331，經改造后可以增加與C1q的結合和CDC活性。鉸鏈區的氨基酸調整也可以明顯增加C1q的結合和CDC活性。同時抗體分型也與CDC作用的激活相關。有報道稱將IgG1和IgG3改造成二者的混合抗體后，激活CDC作用的能力一下子增強了幾十倍^[1]。而通過改造抗體糖鏈，將巖藻糖去掉之后，ADCC效應瞬間提高了100多倍^[1]。為后續的抗體研發指明了道路。

四、小結

利妥昔單抗在商業上無疑是成功的，然而通過研究這種抗體的作用機制，我們認識到了ADCC和CDC作用在腫瘤免疫以及自身免疫中的重要作用。在利妥昔單抗之后，我們期待有更多的ADCC、CDC相關抗體能夠為人類健康創造更多價值。

好啦，今天為小伙伴們帶來的ADCC、CDC的小知識就說這么多，小編希望大家也能像我自己一樣有所收獲，歡迎關注百奧賽圖，我們下次再見！

參考文獻

1. Kubota T, Niwa R, Satoh M, et al. Engineered therapeutic antibodies with improved effector functions[J]. Cancer science, 2009, 100(9): 1566-1572.

2. Manches O, Lui G, Chaperot L, et al. In vitro mechanisms of action of rituximab on primary non-Hodgkin lymphomas[J]. Blood, 2003, 101(3): 949-954.

3. Murphy K, Weaver C. Janeway's immunobiology[M]. Garland Science, 2016.

掃碼關注百奧賽圖了解更多咨詢哦