Cell分享:通過(guò)模擬pre-TCR添加pTα-1A獲得超級(jí)CAR-T細(xì)胞以攻克實(shí)體瘤

文章來(lái)源公眾號(hào)：生物世界            作者：生物世界

目前的 CAR-T 細(xì)胞療法，在多種血液類癌癥以及自身免疫疾病中展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果，然而，對(duì)于占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤，其療效一直未能獲得實(shí)質(zhì)性突破。

2025 年 12 月 2 日，CAR-T 細(xì)胞療法先驅(qū) Michel Sadelain 教授（Shi Yuzhe 為論文第一作者）在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：pTα enhances mRNA translation and potentiates CAR T cells for solid tumor eradication 的研究論文。

該研究通過(guò)模擬 T 細(xì)胞天然發(fā)育中的強(qiáng)大增殖信號(hào)——pre-TCR，將其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域 pTα-1A 整合到 CAR 結(jié)構(gòu)中，在抗原刺激下通過(guò)持續(xù)激活 YBX1 以增強(qiáng) mRNA 翻譯，讓 CAR-T 細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力、細(xì)胞因子產(chǎn)生能力和持久性，并伴有更低的耗竭，以及在多種血液類癌癥和實(shí)體腫瘤模型中更長(zhǎng)期的抗腫瘤能力。

這項(xiàng)研究為開發(fā)下一代更強(qiáng)大、更持久的的 CAR-T 細(xì)胞療法提供了全新的思路，也為攻克實(shí)體瘤帶來(lái)了新的希望。

Michel Sadelain 教授在 CAR-T 細(xì)胞療法中取得了多項(xiàng)開創(chuàng)性突破，包括首次將 CD28 共刺激域引入 CAR 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出第二代 CAR、證實(shí)了 CD19 可作為有效靶點(diǎn)等。近幾年獲得了包括科學(xué)突破獎(jiǎng)、蓋爾德納獎(jiǎng)、引文桂冠獎(jiǎng)等科學(xué)大獎(jiǎng)，被認(rèn)為是諾貝爾獎(jiǎng)的熱門候選人。

CAR-T的“阿喀琉斯之踵”：實(shí)體瘤與細(xì)胞耗竭
CAR-T 細(xì)胞療法在血液腫瘤中取得了革命性成功。然而，面對(duì)占癌癥 90% 以上的實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T 細(xì)胞卻常常顯得力不從心。究其根源，主要有兩大難題：一是實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境的抑制作用；二是 CAR-T 細(xì)胞在持續(xù)對(duì)抗腫瘤后，容易進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)，就像士兵連續(xù)作戰(zhàn)后疲憊不堪，失去戰(zhàn)斗力。

科學(xué)家們一直在尋找讓 CAR-T 細(xì)胞“續(xù)航”更久、戰(zhàn)斗力更強(qiáng)的方法。而這項(xiàng)新研究的靈感，竟然來(lái)源于我們每個(gè)人體內(nèi)都曾發(fā)生過(guò)的過(guò)程——T 細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育。

靈感來(lái)源：胸腺中的“增殖風(fēng)暴”
在我們體內(nèi)，T 細(xì)胞誕生于胸腺。在發(fā)育過(guò)程中，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)名為“β-選擇”的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。此時(shí)，未成熟的 T 細(xì)胞會(huì)表達(dá)一種名為“前 T 細(xì)胞受體”（pre-TCR）的蛋白。這個(gè)受體的激活會(huì)觸發(fā)一場(chǎng)劇烈的“增殖風(fēng)暴”，使得胸腺細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)增上百倍，為后續(xù)篩選出多樣化的 T 細(xì)胞大軍奠定基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究的核心思路就是：能否將胸腺細(xì)胞這種強(qiáng)大的增殖能力，“借給” CAR-T 細(xì)胞，讓它也變得更強(qiáng)？

神來(lái)之筆：給 CAR-T 裝上“增殖引擎”
研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于 pre-TCR 的一個(gè)獨(dú)特組成部分——pTα 鏈。他們嘗試將 pTα 鏈細(xì)胞內(nèi)部分的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域——“1A 結(jié)構(gòu)域”，整合到經(jīng)典的 CD28-CAR（稱為 19-28z）中。

經(jīng)過(guò)多種構(gòu)型的測(cè)試，他們最終找到了最優(yōu)設(shè)計(jì)：將 1A 結(jié)構(gòu)域插入到 CAR 的 CD28 和 CD3ζ 信號(hào)域之間，這個(gè)新型 CAR 結(jié)構(gòu)被命名為——19-28z-1A。

效果驚人：新型 CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn)超群
在體外反復(fù)用腫瘤細(xì)胞刺激時(shí)，19-28z-1A CAR-T 細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)大的擴(kuò)增能力和細(xì)胞因子（例如干擾素-γ、腫瘤壞死因子等）分泌水平。更重要的是，這種優(yōu)勢(shì)隨著刺激次數(shù)的增加而愈發(fā)明顯。

在白血病小鼠模型中，19-28z-1A CAR-T 細(xì)胞能更有效地清除腫瘤，小鼠存活率顯著提高。分析發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞在體內(nèi)存活更久，數(shù)量更多，并且表達(dá)更少的耗竭標(biāo)志物（例如 PD-1、LAG-3 等），意味著它們能更好地保持“年輕態(tài)”的戰(zhàn)斗力。

那么，這個(gè)小小的 1A 結(jié)構(gòu)域，是如何發(fā)揮如此巨大作用的呢？

機(jī)制揭秘：掌控蛋白質(zhì)合成的“總開關(guān)”
通過(guò)磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵蛋白——YBX1。YBX1 被稱為 mRNA 翻譯的“主調(diào)控因子”，它就像工廠的“生產(chǎn)調(diào)度員”，決定哪些 mRNA 可以被翻譯成蛋白質(zhì)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在抗原刺激后，19-28z-1A CAR-T 細(xì)胞能夠比傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞更持久地維持 YBX1 蛋白的磷酸化（激活狀態(tài)）。這種持續(xù)激活的 YBX1，進(jìn)而推動(dòng)了一整套蛋白質(zhì)翻譯合成機(jī)器的高效運(yùn)轉(zhuǎn)，還促進(jìn)了 IL-2、IFN-γ 等重要?dú)�傷性�?xì)胞因子的翻譯合成。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)敲除 YBX1 基因后，1A 結(jié)構(gòu)域所帶來(lái)的所有優(yōu)勢(shì)都消失了，CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增受損，更快走向耗竭。這直接證明了 YBX1 是 1A 結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用不可或缺的關(guān)鍵因素。

從血液瘤到實(shí)體瘤：廣譜抗癌潛力初現(xiàn)
最后，研究團(tuán)隊(duì)將靶點(diǎn)從 CD19（血液類癌癥靶點(diǎn)）換成了 CD70（腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤靶點(diǎn)），構(gòu)建了 70-28z-1A CAR-T 細(xì)胞。

結(jié)果令人振奮：在腎細(xì)胞癌原位模型中，70-28z-1A CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)增殖更多，能有效控制腫瘤生長(zhǎng)。在惡性程度極高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）模型中，無(wú)論是顱內(nèi)原位腫瘤還是皮下腫瘤，70-28z-1A CAR-T 細(xì)胞都展現(xiàn)了強(qiáng)大的清除腫瘤的能力，而傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞幾乎無(wú)效。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：1A 與現(xiàn)有技術(shù)擦出更強(qiáng)火花
研究團(tuán)隊(duì)還將 1A 結(jié)構(gòu)域與另一種先進(jìn)的 CAR 設(shè)計(jì)——“1XX CAR”相結(jié)合。1XX 通過(guò)減少信號(hào)強(qiáng)度來(lái)降低細(xì)胞耗竭。而 1A 通過(guò)增強(qiáng)翻譯來(lái)提升細(xì)胞功能，兩者機(jī)制不同。結(jié)果顯示，1XX-1A 這種“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的 CAR 結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出了當(dāng)前最強(qiáng)的抗腫瘤效果，為未來(lái)的臨床開發(fā)提供了更優(yōu)的選擇。

這項(xiàng)研究的意義重大，它開辟了 CAR-T 細(xì)胞療法優(yōu)化的一個(gè)新維度：通過(guò)調(diào)控 mRNA 翻譯來(lái)重編程細(xì)胞狀態(tài)。

創(chuàng)新性：不同于以往專注于調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子或表觀遺傳，該研究另辟蹊徑，從胸腺發(fā)育中汲取靈感，通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成這一基礎(chǔ)生命活動(dòng)來(lái)根本性地提升 T 細(xì)胞功能。

有效性：在多種臨床前模型中證實(shí)了其對(duì)血液瘤，尤其是實(shí)體瘤的顯著增強(qiáng)效果。

安全性：初步研究顯示，1A CAR-T 細(xì)胞的激活仍依賴于抗原，在無(wú)腫瘤小鼠體內(nèi)會(huì)正常清除，未發(fā)現(xiàn)自主增殖等安全隱患，具有良好的轉(zhuǎn)化前景。​