多尺度組學揭示慢性鼻竇炎免疫–上皮互作新機制
這篇發表于《Immunity》2025年9月的研究《Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation》系統整合了單細胞轉錄組（scRNA-seq）與空間轉錄組（NanoString GeoMx DSP）兩種技術，從不同層面解析了慢性鼻竇炎（CRS）尤其是伴鼻息肉（CRSwNP）的免疫-上皮互作與組織重塑機制。該研究不僅為鼻息肉的病理機制提供了全新的細胞與空間維度理解，也展示了多組學整合在復雜炎癥研究中的巨大潛力。
研究背景
慢性鼻竇炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）是一種常見且復雜的慢性炎癥性疾病，影響全球約12%的人群。根據是否伴有鼻息肉（Nasal Polyp, NP），可分為CRSsNP（無息肉型）CRSwNP（伴息肉型）。后者通常伴隨嗜酸粒細胞浸潤和Th2型免疫反應，表現為反復鼻塞、嗅覺喪失及復發性炎癥。
然而，免疫細胞與鼻上皮之間的互作機制一直不清楚：是什么觸發了免疫反應失衡？上皮細胞又如何響應炎癥信號發生結構重塑？為此，來自哈佛大學、斯坦福大學和俄亥俄州立大學等多中心團隊合作，構建了迄今為止最全面的慢性鼻竇炎單細胞與空間轉錄組圖譜，系統揭示免疫-上皮互作如何推動鼻息肉形成。
實驗設計與技術手段
單細胞測序技術：對來自健康者、CRSsNP、CRSwNP的組織進行單細胞RNA測序（scRNA-seq），解析免疫細胞（CD4⁺T、CD8⁺T、巨噬細胞、肥大細胞等）與上皮細胞（基底、纖毛、tuft細胞等）亞群組成和狀態。
DSP空間轉錄組技術：在超過100例樣本（61 CRSwNP、45 CRSsNP、7對照）上應用 GeoMx Digital Spatial Profiler（DSP）全轉錄組測序平臺，結合PanCK/CD45/CD68抗體進行細胞類型區分與ROI選取，實現空間層面的驗證。
單細胞解析+空間驗證策略，使研究既保留了單細胞的高分辨率，又獲得了真實組織層面的空間互作信息關鍵發現：免疫–上皮的協同重塑網絡
1.免疫調節型巨噬細胞介導嗜酸粒細胞募集
在CRSwNP組織中，巨噬細胞呈現免疫調節型（M2-like）特征，表達MRC1、VEGFA、CCL13和CCL18。這些趨化因子在空間層面與嗜酸粒細胞標志基因呈顯著共定位，提示巨噬細胞可能通過CCL13/CCL18軸招募嗜酸粒細胞進入上皮層，從而放大炎癥反應。
巨噬細胞狀態適應和MC富集與CRSwNP中2型炎癥相關2.肥大細胞–T細胞互作驅動Th2炎癥，Tuft細胞放大免疫信號
單細胞分析發現CRSwNP樣本中肥大細胞顯著富集，并與CD4⁺T細胞通過IL4/IL13信號軸相互作用，進一步強化Th2免疫反應。L–R分析揭示肥大細胞表達IL-17RB、IL4、IL13，形成典型的Th2炎癥放大環。Tuft細胞在CRSwNP中顯著增多，并高表達ALOX5、PTGS1等前列腺素通路基因。這些信號可能通過PGD₂–PTGDR2通路吸引Th2細胞浸潤。空間轉錄組進一步驗證，tuft細胞與Th2 signature在組織中空間正相關，說明其在炎癥放大中具有免疫雷達作用。
簇狀細胞和其他EPI群體介導CRSwNP中的IMM細胞募集3.基底細胞命運偏移導致上皮重塑
偽時間分析揭示，基底細胞存在Host defense fate（防御型，CRSsNP特征）和IMM remodeling fate（重塑型，CRSwNP特征）兩條主要分化軌跡。后者伴隨IL4/IL13信號激活、代謝與細胞外基質重塑基因上調，并在空間數據中與免疫富集區共定位。在Dupilumab治療后，基底細胞的immune remodeling特征顯著下降，提示IL4/IL13信號驅動的重塑過程具有可逆性。轉錄因子KLF4被鑒定為控制這一命運偏移的關鍵調控因子。
CRSwNP中基底細胞發育軌跡驅動組織重塑
大規模空間轉錄組學揭示了CRSwNP中保守的IMM-EPI重塑特征文章小結
本研究通過整合單細胞RNA測序與DSP空間轉錄組技術，首次在慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）中構建了高分辨率、多尺度的組織轉錄組圖譜。研究揭示了疾病進展過程中免疫–上皮互作的層級關系，免疫調節型巨噬細胞通過CCL13/CCL18信號募集嗜酸粒細胞。肥大細胞與Th2細胞形成IL4/IL13驅動的放大環路，且Tuft細胞作為炎癥傳感器通過前列腺素通路強化Th2信號，以及基底細胞在持續炎癥環境下發生命運偏移，進入IL4/IL13依賴的組織重塑軌跡。這一系列免疫與上皮之間的串聯反應，最終推動鼻息肉的形成。
研究不僅在機制層面深化了對慢性鼻竇炎發病的理解，也展示了單細胞與空間組學協同應用的范式。從細胞異質性發現到組織空間驗證，再到臨床可逆性證據，形成一個完整的多尺度研究閉環，為今后炎癥性疾病的精準干預提供了重要參考。
