空間多組學研究思路分享（三）：利用AI算法預測空間生物標志物
空間多組學技術與人工智能的融合正開啟生物標志物挖掘的新范式。本文分享了構建AI驅動型空間標志物預測模型的研究思路，通過整合高精度空間轉錄組數據與機器學習算法，實現了從組織微環境到臨床預測的系統性跨越。該研究思路不僅突破傳統標志物篩選的局限，更通過空間維度特征提取，為疾病分層與復發預測等工作提供全新解決方案。
一. 研究思路
二. 研究思路詳解
1、根據模型的預測目的，提取合適的組織切片樣品。例如，如果要預測疾病分層，就要獲取包含不同疾病分期病灶區的組織樣品，和非病灶區域樣品。如果要預測復發不復發，就要分別獲取復發與未復發的腫瘤組織樣品等等。然后，使用空間轉錄組檢測技術（10x Visium、CosMx SMI）獲得基因的空間表達圖譜。
1、根據模型的預測目的，提取合適的組織切片樣品。例如，如果要預測疾病分層，就要獲取包含不同疾病分期病灶區的組織樣品，和非病灶區域樣品。如果要預測復發不復發，就要分別獲取復發與未復發的腫瘤組織樣品等等。然后，使用空間轉錄組檢測技術（10x Visium、CosMx SMI）獲得基因的空間表達圖譜。
圖1 空間轉錄組聚類結果示例
2、收集組織中主要細胞類型的經典特異性marker基因，進行基因集打分，確認細胞相對豐度。比較不同區域/分組中各細胞類型的豐度，篩選具有顯著差異的細胞類型，結合先驗知識，鎖定候選細胞類型。對候選細胞類型進行細分，進一步鎖定更重要的候選細胞亞型。
圖2 基于marker基因集打分篩選候選細胞亞型3、從候選細胞亞型中篩選候選的標志物基因。通過差異分析（候選細胞亞型vs其他細胞類型、候選細胞亞型在不同區域的差異比較等）獲得初步的候選基因集。使用廣義線性模型基于基因集的表達水平進一步篩選候選標志物基因，隨后用機器學習模型如XGboost等，結合基因的空間位置信息構建預測模型，并設計評分系統。
圖3 篩選候選標志物基因并基于空間表達信息構建預測模型4、擴大隊列，評估模型性能。在大隊列樣品中測試模型性能，將評分與多種臨床因素指標進行多變量回歸分析。此外，可將該模型的評估效果與其他判別方法進行比較，確認構建模型的性能強弱。
圖4 在大隊列樣品中評估模型的預測性能并與其他方法比較5、分析用于構建模型的標志物基因和表達標志物基因的候選細胞亞型，確認在疾病進展中發揮的功能。使用細胞互作分析和功能驗證實驗，為新療法開發找尋潛在的細胞或基因靶點。
三. 案例分享
空間免疫評分系統預測肝細胞癌復發
期刊：Nature
影響因子：48.5
發表時間：2025.04
本研究對61例患者的腫瘤侵襲前沿及瘤中心區域進行分析，發現自然殺傷（NK）細胞呈現與HCC復發相關的空間特異性分布。基于五種生物標志物的空間表達模式，采用極限梯度提升算法與逆方差加權法，構建了腫瘤免疫微環境空間（TIMES）評分模型用于預測HCC復發風險。該TIMES評分在患者風險分層中的表現優于當前標準工具（包括TNM分期系統和BCLC分期系統）。我們在來自五個多中心隊列的231例患者中對模型進行了驗證，其在實際臨床中的準確率達82.2%，特異性達85.7%。這些生物標志物的預測效力源于其空間分布特征的整合，而非單一標志物的表達水平。體內模型揭示，SPON2（五種標志物之一）可增強侵襲前沿區域的IFNγ分泌及NK細胞浸潤。本研究推出的TIMES評分工具可用于預測HCC復發風險，為早期HCC治療決策提供了潛在的參考依據。
圖5 研究設計參考文獻：
Jia, Gengjie et al. “Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence.” Nature vol. 640,8060 (2025): 1031-1041.
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