生物制造4.0 ： 在線拉曼分析儀如何賦能生物制藥連續流強化工藝
傳統批處理（Batch）模式在生物制藥生產中占據主導地位，但其存在設備規模大、生產周期長、批間差異大等局限性。連續流工藝通過將生產分解為多個不間斷的連續單元操作，能夠顯著提高生產效率、減少占地面積、增強過程控制并改善產品質量，是生物工藝強化的核心方向。然而，連續流工藝的成功高度依賴于對過程參數的精確、實時監控。國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）Q8指南倡導的“質量源于設計”（QbD）理念，強調通過過程分析技術（PAT）對關鍵質量屬性（CQAs）和關鍵工藝參數（CPPs）進行動態控制，從而建立一個設計空間，確保最終產品的質量。在線拉曼分析儀正是響應這一需求的理想技術之一。
在線拉曼分析技術原理及優勢
拉曼光譜是一種基于激光與分子發生非彈性散射的振動光譜技術。當激光光子與樣品分子相互作用時，會發生能量交換，產生頻率偏移（拉曼位移）的散射光，該位移與分子內化學鍵的振動能級相對應，從而形成獨一無二的分子振動“指紋”光譜。這一特性使其能夠用于生物樣品中多種成分的定性與定量分析。
在線拉曼系統在生物制藥應用中的核心優勢：
1. 連續生物反應器中的實時監控
在連續細胞培養（如灌流培養）中，維持培養環境穩態至關重要。在線拉曼光譜可同時實時監測葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、氨、活細胞密度（VCD）以及目標蛋白滴度等多個關鍵參數。通過建立的化學計量學模型，將光譜數據轉化為精確的濃度讀數，進而與自動化控制系統聯動，實現營養物補料和收獲率的動態調節。在優化細胞生長環境、提高產量和一致性的同時，也為模型預測控制MPC提供了數據基礎。
下游純化中的連續層析是生物制藥獲得高純度產品的關鍵步驟，在線拉曼分析儀可被集成到層析柱流路中，實時監測關鍵參數。
(1)產品與雜質分離度監測： 拉曼光譜能夠基于分子結構的差異，區分目標蛋白（如單克隆抗體）、產物相關雜質以及宿主細胞蛋白等。通過建立模型，可以實時繪制出洗脫譜圖，動態顯示不同成分的洗脫峰。
(2)洗終點的智能判定與流路切換： 在連續多柱層析中，精確判定產品的洗脫起點和終點至關重要，在線拉曼可以提供特異性的信息，避免因共洗脫或基線漂移導致的誤判。系統可根據拉曼信號的實時變化，自動觸發流路切換閥，實現不同餾分（產物、穿流、洗雜等）的精準收集，極大提高了連續純化過程的自動化水平和可靠性。
(3)原液制劑過程的成分定量： 在純化后的原液透析、超濾換液或連續稀釋過程中，拉曼可實時監測蛋白濃度、緩沖液成分的濃度變化，確保制劑過程快速、準確地達到預設的配方規格，為后續的連續制劑做好準備。
3. 制劑過程中產品關鍵質量屬性的實時放行在最終的連續制劑混合和灌裝過程中，在線拉曼發揮著最終的“質量衛士”角色。
（1）蛋白濃度與構象監控： 拉曼光譜分析，特別是結合了二級結構敏感性的分析，可以在灌裝前實時確認蛋白藥物的濃度是否正確，并間接監控其高級結構是否在工藝過程中保持穩定，未被破壞或聚集。
（2）輔料含量均勻度確認： 對于含有表面活性劑、糖類穩定劑等的制劑，拉曼可同時監測這些輔料的含量，確�；旌暇鶆蛐�，滿足實時放行檢測（RTRT）的要求，從根本上取代傳統的離線取樣檢驗。
實施路徑與挑戰-
建立模型：最關鍵的一步，模型需要具有足夠的魯棒性，以應對不同批次間復雜背景基質的變化。
-
探頭設計與安裝：需要根據不同的工藝設備（反應釜、管道、層析柱）設計合適的無菌、CIP（在位清洗）/SIP（在位滅菌）兼容的探頭和安裝接口。
-
數據處理與集成：需要將拉曼系統與過程控制系統（DCS/SCADA）集成，實現數據的實時顯示、趨勢分析和自動反饋控制。
-
監管與合規：需要與FDA、EMA等監管機構合作，建立基于PAT和QbD的監管框架，證明實時控制策略的可靠性、模型的可追溯性與數據的完整性。
-
跨學科整合：成功部署需要生物工藝、分析化學、數據科學與自動化工程領域的跨學科團隊通力合作。
Akwa®Raman在線拉曼分析儀是由浚真生命科學自主研發的用于生物工藝關鍵工藝參數（CPPs）和關鍵質量參數（CQAs）持續監測和優化的在線過程分析系統。
Akwa®Raman產品特點
-
可實現過程工藝多參數的在線實時監測;
-
采用基于物理信息的神經網絡(PINN)建模方法；
-
集成于生物反應器的自動化控制系統;
-
高效采集樣品信號通量專利設計，保證高分辨率的同時得到增強拉曼信號可在短采樣時間內實現高信噪比(SNR);
在線拉曼光譜分析儀是生物制藥下游工藝中強大且實用的PAT工具。隨著建模算法、探頭技術和自動化水平的不斷進步，在線拉曼將在未來將終助力生物制藥企業實現從“批次放行”到“實時放行”的終極目標，開創生物制藥生產的新紀元。
