曲妥珠單抗誘導心肌病的發病機制的研究

曲妥珠單抗（TRZ）作為一種抗HER2單克隆抗體，雖能為HER2陽性乳腺癌患者帶來顯著生存獲益，但會引發心臟毒性（TIC），限制其臨床應用，其可導致心肌細胞線粒體功能障礙，不過線粒體質量控制是否參與曲妥珠單抗介導的心肌細胞焦亡尚不明確。2025年6月，哈爾濱醫科大學基礎醫學院楊力明/李弘研究團隊在INT J BIOL SCI (IF 10.0)期刊發表文章“Exogenous SPD inhibits trastuzumab-mediated cardiomyocyte pyroptosis through SIRT3-regulated mitochondrial quality control”，研究結果揭示了曲妥珠單抗誘導心肌病的發病機制，并為預防HER2+乳腺癌治療中的心臟毒性提供了一個新的治療靶點。
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基因信息：SIRT3，NAD依賴性脫乙酰酶
病毒產品：Ad-SIRT3
感染細胞：原代小鼠心肌細胞
MOI：30
研究結果
1、曲妥珠單抗誘導小鼠心肌線粒體質量控制變化
研究結果顯示，外源性亞精胺處理可抑制TRZ介導的小鼠心臟功能障礙，并減少TRZ誘導的小鼠心肌細胞焦亡。此外TRZ給藥損害小鼠心肌線粒體和心肌細胞線粒體的功能，導致線粒體損傷。為進一步研究TRZ誘導心肌線粒體損傷的機制，研究團隊評估了其對線粒體質量控制的影響。發現TRZ給藥顯著降低線粒體生物合成相關蛋白（如PGC-1α、NRF-1和TFAM）的mRNA表達，減少心肌線粒體電子傳遞鏈中復合物I-NDVFB8、II-SDHB、IV-COXIV、V-ATP5A1的蛋白豐度，降低心肌組織中PGC-1α、NRF-1、NRF-2和TFAM 的蛋白豐度，同時導致線粒體融合減少、分裂增加，改變線粒體動力學，而外源性亞精胺干預可顯著減輕這些由TRZ誘導的影響。SIRT3作為線粒體內的關鍵調節因子，在TRZ處理后，其在小鼠心肌組織中的mRNA和蛋白水平顯著降低；與野生型小鼠相比，SIRT3敲除小鼠無論是否接受TRZ處理，體重均顯著下降，接受TRZ處理后心臟尺寸更小、心臟重量與體重比值顯著降低，心臟功能顯著下降，表明SIRT3敲除在TRZ處理下會加劇心臟損傷，使小鼠更易受不利因素影響。進一步研究發現SIRT3對TRZ誘導的心肌細胞焦亡具有重要保護作用。

2、SIRT3在TRZ介導的氧化應激中起保護作用
GO富集分析顯示 SIRT3-KO小鼠與WT小鼠的基因功能差異涉及線粒體呼吸鏈復合體2生物發生、氧化還原酶活性正調控等過程；進一步研究證明TRZ處理細胞中AMPK-PGC-1a-Sirt3通路對線粒體起保護作用。KEGG富集分析顯示 SIRT3-KO小鼠與WT小鼠的基因功能差異與氧化應激顯著相關；TRZ處理使 WT小鼠心肌組織中CAT蛋白豐度顯著降低，SIRT3-KO小鼠TRZ組CAT蛋白表達較WT小鼠TRZ組進一步顯著降低；在原代成纖維細胞中，細胞活性氧清除劑NAC可抑制TRZ誘導的COL1、COL3和α-SMA表達上調；HL-1細胞中，SIRT3過表達可阻礙TRZ介導的CAT表達降低；線粒體活性氧清除劑 Mito-Tempo與NAC結果一致，均能抑制TRZ介導的成纖維細胞纖維化增強，且NAC處理可加劇TRZ介導的成纖維細胞膜電位降低，表明抑制氧化應激可減輕TRZ誘導的成纖維細胞纖維化。

3、外源性亞精胺通過SIRT3保護TRZ誘導的心肌損傷
GO富集分析顯示SIRT3-KO+TRZ組與WT+TRZ組的基因功能差異涉及線粒體內膜和膠原分解代謝，進一步的分析表明曲妥珠單抗抑制PI3 K/AKT通路磷酸化，破壞線粒體動力學，抑制線粒體融合，促進線粒體分裂，并因此導致增強的纖維化。在SIRT3基因敲除小鼠的TRZ誘導心臟毒性損傷模型中添加外源性亞精胺干預后，研究團隊進一步探究了SIRT3是否是外源性亞精胺保護TRZ誘導的心肌毒性的重要因素。結果顯示，外源性亞精胺的作用在SIRT3-KO小鼠中減弱甚至消失，說明外源性亞精胺通過SIRT3促進線粒體生物合成，改善TRZ誘導的氧化應激和心肌細胞凋亡。

研究結論
本研究發現曲妥珠單抗（TRZ）誘導心肌細胞凋亡并損害心臟功能，特別是在SIRT3基因敲除小鼠中，加劇了TRZ誘導的損傷程度。此外外源性亞精胺可減輕TRZ介導的心臟損傷，不僅為TRZ心臟毒性的治療提供了一個潛在的新靶點，也為TRZ介導的腫瘤心臟治療的臨床應用奠定了實驗基礎。