CircABCA1通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝和促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）對(duì)外源性膽固醇輸入的依賴意味著代謝易感性，這種易感性代表了一種潛在的途徑，可以作為ccRCC的一種新的治療方法。環(huán)狀RNA（circRNA）是癌癥中新興的調(diào)節(jié)因子，但其在ccRCC脂質(zhì)代謝和腫瘤微環(huán)境重塑中的作用尚不清楚。

2025年7月19日，重慶醫(yī)科大學(xué)肖斌、陸軍軍醫(yī)大學(xué)王永權(quán)、重慶大學(xué)李薇共同通訊在Molecular Cancer在線發(fā)表題為“CircABCA1 promotes ccRCC by reprogramming cholesterol metabolism and facilitating M2 macrophage polarization through IGF2BP3-mediated stabilization of SCARB1 mRNA”的研究論文。研究揭示了CircABCA1通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝和促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，在促進(jìn)ccRCC進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，可能是ccRCC治療的潛在治療靶點(diǎn)。

· 維真助力——SCARB1雙熒光素酶質(zhì)粒 ·
感染細(xì)胞：ccRCC細(xì)胞
使用劑量：800ng

研究結(jié)果分享
1、circABCA1上調(diào)可以調(diào)節(jié)ccRCC的存活和遷移并維持ccRCC中的高CHO水平
作者發(fā)現(xiàn)ccRCC組織中三油甘脂（TG）和膽固醇脂（CE）發(fā)生顯著變化，對(duì)ccRCC脂質(zhì)代謝相關(guān)環(huán)狀RNA進(jìn)行篩選鑒定，發(fā)現(xiàn)circABCA1與膽固醇代謝相關(guān)。臨床研究中表明，在大部分ccRCC患者中circABCA1的表達(dá)升高。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲低circABCA1抑制了ccRCC細(xì)胞的增殖和遷移。作者進(jìn)一步探討circABCA1在脂質(zhì)代謝中的潛在作用，對(duì)轉(zhuǎn)染si-circABCA1的ccRCC細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq分析，差異基因分析表明circABCA1可能主要參與膽固醇（CHO）代謝的調(diào)節(jié)。總膽固醇（T-CHO）水平在circABCA1敲低后下調(diào)，但circABCA1的高表達(dá)可以提高ccRCC細(xì)胞中的CHO水平。以上結(jié)果表明，circABCA1與腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，并作為一種潛在的癌基因，可提高ccRCC中的CHO水平。

2、SCARB1依賴性膽固醇調(diào)節(jié)介導(dǎo)了si-circABCA1的ccRCC抑制作用
作者研究發(fā)現(xiàn)SCARB1是ccRCC細(xì)胞中circABCA1的下游靶點(diǎn)，circABCA1以依賴于SCARB1的方式調(diào)節(jié)T-CHO水平。circABCA1正向調(diào)節(jié)SCARB1的表達(dá)，circABCA1敲低顯著抑制了ccRCC細(xì)胞的增殖和遷移。重要的是SCARB1過表達(dá)有效地挽救了si-circABCA1誘導(dǎo)的腫瘤抑制表型。在體內(nèi)，皮下腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)速度和重量受到circABCA1敲低的抑制，并通過SCARB1過表達(dá)得到恢復(fù)；在肝轉(zhuǎn)移模型中，敲低circABCA1導(dǎo)致轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小減少。挽救實(shí)驗(yàn)表明，SCARB1的過表達(dá)恢復(fù)了si-circABCA1抑制的遷移能力。以上結(jié)果表明敲低circABCA1通過調(diào)節(jié)SCARB1在體外和體內(nèi)抑制ccRCC的增殖和遷移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)circABCA1與IGF2BP3結(jié)合調(diào)節(jié)SCARB1的表達(dá)和隨后的HDL攝取，通過SCARB1雙熒光素酶、RNA下拉等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)在ccRCC細(xì)胞中高表達(dá)的circABCA1誘導(dǎo)更多的SCARB1 mRNA與IGF2BP3結(jié)合，并在空間上增加了它們相互結(jié)合的可能性，因此更多的SCARB1信使核糖基酸3'UTR被circABCA1和IGF2BP3連接，有效地促進(jìn)了SCARB1水平的增加。

3、CircABCA1通過IGF1R/PI3K/AKT/mTOR級(jí)聯(lián)以CHO依賴的方式調(diào)節(jié)自噬
作者研究了si-circABCA1通過下調(diào)SCARB1增加CHO外排的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)si-circABCA1誘導(dǎo)的SCARB1下調(diào)促進(jìn)了親脂性，導(dǎo)致游離膽固醇（FC）水平升高，隨后CHO流出量增加，這導(dǎo)致ccRCC細(xì)胞中T-CHO水平降低。鑒于si-circABCA1促進(jìn)自噬，作者通過測(cè)量LC3B/LC3A和P62水平的比值來(lái)評(píng)估自噬的活性，發(fā)現(xiàn)circABCA1和SCARB1都通過CHO調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)自噬，下調(diào)CHO水平會(huì)導(dǎo)致ccRCC細(xì)胞中更高的自噬。此外ccRCC細(xì)胞中脂質(zhì)的破壞抑制了IGF1R/PI3K/AKT/mTOR的磷酸化，進(jìn)而調(diào)控自噬水平，這可能是si-circABCA1-SCARB1發(fā)揮作用的潛在機(jī)制。

4、Si-circABCA1抑制M2巨噬細(xì)胞極化，并以SCARB1依賴的方式發(fā)揮其抗腫瘤作用
CHO也被報(bào)道在巨噬細(xì)胞極化中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)表明CHO可能通過促進(jìn)M1樣極化但抑制M2樣極化來(lái)重塑巨噬細(xì)胞極化，而M2巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)可能會(huì)改善ccRCC的預(yù)后。高水平的circABCA1使ccRCC能夠從腫瘤微環(huán)境中競(jìng)爭(zhēng)性攝取CHO，使用Transwell試驗(yàn)建立了ccRCC細(xì)胞和M2樣巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)，證實(shí)了si-circABCA1可以將腫瘤微環(huán)境中的M2巨噬細(xì)胞重塑為M1樣極化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)circABCA1通過以SCARB1依賴的方式促進(jìn)膽固醇從腫瘤微環(huán)境中攝取ccRCC，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化和隨后的促腫瘤作用。

結(jié)論
本研究鑒定出一種新型的脂質(zhì)代謝相關(guān)circRNA-circABCA1，在ccRCC中上調(diào)，與腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。在功能上，circABCA1 通過形成circABCA1-IGF2BP3-SCARB1 mRNA三元復(fù)合物來(lái)增強(qiáng)SCARB1 mRNA的半衰期，從而增加SCARB1的表達(dá)和隨后的膽固醇攝取。CircABCA1以SCARB1依賴的方式促進(jìn)ccRCC在體外和體內(nèi)的增殖和遷移。此外，circABCA1通過以SCARB1依賴性方式促使膽固醇從腫瘤微環(huán)境中攝取 ccRCC來(lái)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化和隨后的促腫瘤作用。本研究加深了對(duì)ccRCC發(fā)病機(jī)制的理解，并為針對(duì)circABCA1-IGF2BP3-SCARB1軸的精確治療開辟了途徑。