現貨型新生抗原疫苗聯合ICI在晚期纖維板層型肝癌中展現治療潛力

▶ 發表時間：2025年11月24日

▶ 期刊：《Nature Medicine》（IF:28.5）

▶ 文章標題：A therapeutic peptide vaccine for fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a phase I trial

▶ 核心內容：

該I期臨床試驗研究顯示，一種靶向纖維板層型肝癌（FLC）特有DNAJ-PKAc融合蛋白的“現貨型”off-the-shelf 治療性新生抗原疫苗（FLC-Vac），聯合納武利尤單抗與伊匹木單抗，在晚期FLC患者中展現出可管理的安全性、強勁的免疫原性及令人鼓舞的臨床活性。該研究為通過免疫策略靶向“不可成藥”的致癌驅動因子提供了開創性概念驗證。

纖維板層型肝癌（FLC）是一種罕見的肝臟惡性腫瘤，好發于無肝病基礎的青少年和年輕成人。其分子特征是在超過90%的病例中存在恒定的DNAJB1::PRKACA 基因融合，從而表達一種獨特的嵌合癌蛋白DNAJ-PKAc。盡管該融合基因是明確的致癌驅動因子，但因其結構與正常蛋白激酶A高度相似，開發特異性分子抑制劑面臨難以克服的靶點毒性，使其成為典型的“不可成藥”靶點。鑒于其序列在所有FLC患者中高度一致，使得開發一種普適性的“現貨型”疫苗成為可能。
 

本研究是一項單臂、開放標簽的I期試驗，旨在評估FLC-Vac聯合納武利尤單抗與伊匹木單抗在晚期FLC患者中的安全性、免疫原性與初步療效。

在全部16例接受治療的患者中，聯合方案的安全性特征與已知的伊匹木單抗聯合納武利尤單抗的毒性譜基本一致。最常見的疫苗相關不良事件為注射部位反應（16/16， 100%），均為1-2級。共有6例患者（37.5%）報告了3級治療相關不良事件，未觀察到4級或5級事件 （表1）。這表明在雙免疫檢查點抑制劑（ICI）基礎上加用肽疫苗，未引發新的安全性問題。

表1. 疫苗注射未引起新的安全性問題

研究的核心免疫原性終點顯示，在完成10周疫苗 priming 階段的12例可評估患者中，9例（75%）患者的外周血中檢測到了針對DNAJ-PKAc融合肽的特異性T細胞應答，表現為干擾素-γ ELISpot 反應較基線顯著增強。值得注意的是，所有獲得臨床緩解的患者均同時檢測到了顯著的T細胞應答。

圖1. 患者注射疫苗后的免疫應答

在12例完成 priming 的患者中，聯合療法展現了令人鼓舞的療效：

●客觀緩解率（ORR） 為25%（3/12），均為部分緩解（PR）。

●疾病控制率（DCR） 高達75%（9/12）（圖. 2c-d）。

●影像學評估直觀展示了患者靶病灶的顯著消退 （圖 2g）。

●中位無進展生存期（PFS）為8.5個月，中位總生存期（OS）尚未達到 （圖2e-f）。這一數據在目前缺乏有效系統性療法的晚期FLC背景下，具有重要的臨床意義。

圖2. 疫苗的臨床活性與生存獲益

本研究通過多組學分析，深入闡釋了聯合療法的協同作用機制：

疫苗有效 priming 抗原特異性T細胞：疫苗成功激活了針對DNAJ-PKAc多個表位的多克隆CD4+ T細胞應答。研究人員從應答者體內鑒定出多個融合特異性的、受HLA-II類分子（如HLA-DRB3*01:01）限制的T細胞受體（TCR）。

●ICI增強T細胞克隆擴增與腫瘤浸潤：與初始周期接受疫苗單藥治療的患者相比，從一開始就接受疫苗聯合ICI治療的患者，其外周血中表現出更為顯著的TCR克隆擴增 。進一步分析證實，這些在外周血中擴增的T細胞克隆，在治療后成功浸潤至腫瘤組織內部。

●免疫應答的生物標志物：研究構建了一個包含ELISpot功能應答和TCR repertoire網絡連通性（以邊數量化）的決策樹模型。該組合模型能極佳地區分臨床應答者與非應答者（AUROC = 0.944），為未來預測療效提供了潛在的生物標志物。

本研究的成功，其意義遠超對單一癌種的治療突破，它標志著腫瘤免疫治療進入了一個新的階段：

1.范式轉換：從“藥理抑制”到“免疫靶向”：該策略為所有因毒性或結構問題而“不可成藥”的致癌驅動因子（如KRAS G12V, MYC等）提供了全新的解決方案——即不直接抑制其功能，而是將其作為免疫系統的“靶標”，實現精準清除。

2.“冷腫瘤”免疫增敏的關鍵：對于FLC這類腫瘤突變負荷低、免疫細胞浸潤少的“免疫荒漠型”腫瘤，治療性疫苗可作為有效的免疫“啟動器”，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，從而為ICI的效力發揮創造必要的免疫微環境前提。

3.靶向驅動性新抗原的優勢：與隨機突變產生新抗原不同，致癌融合蛋白是腫瘤維持惡性表位所必需的，因此不易因免疫編輯而丟失，可最大程度避免抗原丟失導致的耐藥。本研究在治療后的耐藥病灶中均未檢測到DNAJ-PKAc或HLA分子的丟失，印證了這一點 （圖Fig. 3a, 3b, 3c）。

4.“現貨型”療法的廣闊前景：該研究驗證了針對“公共”新抗原開發通用型疫苗的可行性。其無需個性化定制、成本可控、可及性高的特點，預示著未來可能在多種擁有共同驅動突變的癌癥中（如IDH1 R132H, BRAF V600E等）得到廣泛應用。

圖3.DNAJ-PKAc表達在耐藥病灶中表達未缺失

這項開創性的I期臨床試驗證實，靶向共享致癌驅動新抗原的現貨型肽疫苗FLC-Vac，與雙免疫檢查點抑制劑聯合，在晚期FLC中安全可行，并能誘導強大的特異性T細胞免疫與顯著的臨床抗腫瘤活性。它成功地將一個“不可成藥”的靶點轉化為一個“免疫可成藥”的靶點，為攻克一系列由明確驅動基因主導但缺乏靶向藥的惡性腫瘤，鋪就了一條充滿希望的新道路。