研究結果：PHB2通過線粒體調控保護心臟免受壓力損傷

心肌重塑是各種心血管疾病的關鍵病理過程，其中氧化還原失衡和線粒體生物能量紊亂是關鍵決定因素�？乖鲋车鞍�2（PHB2）位于線粒體內膜，是線粒體穩態的關鍵調節因子。

武漢大學人民醫院唐其柱教授團隊在Acta Pharmacologica Sinica（IF 8.4）上發表題為“PHB2 protects against pressure overload-induced myocardial remodeling in mice via stabilizing TOMM40 and regulating mitochondrial morphofunctional homeostasis”的文章。研究發現PHB2通過促進TOMM40穩定來保護線粒體形態功能穩態以應對病理應激方面的新功能，表明PHB2是心臟病潛在干預措施的有前景的治療靶點。
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In Vivo病毒產品：AAV9-cTnT-PHB2
實驗動物：8周齡雄性C57BL/6小鼠
注射方式：尾靜脈注射
注射劑量：1×10^12VG，100μL
In Vitro
病毒產品：Ad-PHB2
感染細胞：新生大鼠心肌細胞（NRCMs）

研究結果分享
1、PHB2過表達可以減輕體外心肌細胞肥大和體內心臟重塑
作者研究發現PHB2在人類擴張型心肌�。―CM）和實驗性心肌肥大模型中表達下調。接下來，利用腺病毒在NRCMs中過表達PHB2，并使用Ang II處理細胞，發現PHB2過表達顯著減小了心肌細胞大小，同時逆轉了Ang II誘導的心臟肥大標志物水平的上調，表明PHB2對心肌細胞肥大具有明顯的保護作用。利用AAV9-cTnT-PHB2在小鼠體內過表達PHB2，免疫印跡和熒光染色證實了PHB2在心肌細胞中特異性過表達。進一步采用TAC手術建立心肌肥大模型，4周后，發現PHB2過表達減輕了心肌肥大以及壓力超負荷誘導的肥大，表明PHB2過表達有效地抑制了壓力超負荷誘導的心臟重塑。此外，PHB2沉默加重了Ang II誘導的體外心肌細胞肥大。

2、PHB2過表達改善線粒體形態和功能
心肌肥大通常伴隨著氧化應激的增加，作者發現PHB2過表達對心肌肥大期間的氧化應激具有保護作用。進一步使用TEM評估PHB2過表達對心臟線粒體超微結構的影響，發現上調PHB2通過防止線粒體嵴損傷來保護線粒體的完整性和功能。JC-1染色表明，PHB2過表達通過保持線粒體膜電位來減弱Ang II誘導的JC-1單體形成。此外，PHB2過表達顯著減輕了Ang II誘導的線粒體ROS積累。線粒體能量產生與線粒體嵴密切相關，與Ang II治療的對照組相比，PHB2過表達后線粒體功能增強，基礎和最大呼吸能力以及ATP生成顯著增加。此外，免疫印跡分析表明，PHB2過表達增加了Ang II處理樣本中關鍵呼吸鏈成分（復合物I-V）的水平。

3、PHB2過表達通過TOMM40依賴機制改善分離心肌細胞線粒體功能障礙
作者進一步研究了病理性心肌肥大期間PHB2介導的線粒體生物能量學調節的分子機制，根據全面的蛋白質相互作用分析，線粒體蛋白質導入機制的重要組成部分TOMM40可能與PHB2相互作用，并通過CO-IP證實了這一點，PHB2的5-101aa區域是其與TOMM40相互作用的關鍵結構域，PHB2過表達足以恢復TOMM40蛋白水平。進一步探究PHB2-TOMM40相互作用在心肌肥大中的功能意義，在心肌細胞中使用腺病毒過表達PHB2，并利用RNAi沉默TOMM40。結果表明PHB2與TOMM40起協同作用，增強線粒體功能，減輕心肌肥大。作者探究了PHB2與TOMM40的調節機制，發現PHB2通過泛素-蛋白酶體途徑調節TOMM40水平。

總結
本研究確定了PHB2是壓力超負荷下線粒體功能和心臟重塑的關鍵調節因子，通過物理相互作用和翻譯后調節穩定TOMM40。PHB2保護線粒體穩態，減輕氧化損傷，減輕TAC誘導的心臟重塑，顯示出巨大的治療潛力。本研究為PHB2在心臟病中的治療潛力提供了新的見解，并為將PHB2視為有前景的心臟病治療靶點奠定了基礎。