阿爾茨海默病 (AD) 發病機制與治療藥物研究進展
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為什么是 9.21:
世界阿爾茨海默病日
“她開始把鑰匙放進冰箱，也忘了回家的路”。那是阿爾茨海默病的“信號”。9 月是世界阿爾茨海默病月，9 月 21 日為阿爾茨海默病日，全球有超 5,500 萬人正與癡呆共處，其中六到七成是阿爾茨海默病。到 2050 年，這個數字或將翻倍。9 月 21 日世界阿爾茨海默病日的意義，不止是“被看見”，更是用科學與同理心，為每一份記憶尋找守護。
Section.02
阿爾茨海默病 (AD) 發病機制
和已經批準的上市藥物
阿爾茨海默病 (AD) 主要影響 65 歲以上的人群，是最常見的神經退行性疾病。AD 的病理特征是細胞外淀粉樣蛋白 β (Aβ)沉積形成老年斑塊，以及細胞內過度磷酸化 tau(pTau) 蛋白聚集成神經原纖維纏結 (NFT)[1]。臨床上，AD 患者表現出記憶力減退，通常伴有認知缺陷，包括失語癥、構音障礙和空間可視化受損。
AD 的發病機制復雜，超過 95% 的病例是散發的，與多種因素有關，如 APOE 基因變異、低教育水平、吸煙等；家族性 AD (FAD) 占病例的不到 5%，是由特定基因突變引起的[1]。（詳見往期：前沿進展 | 拯救消失的記憶：阿爾茲海默癥何時能治愈？）
自 1993 年第一款治療阿爾茲海默病的藥物 Tacrine 被批準上市以來，已經有十余種藥物先后上市。
圖 1. FDA/中國批準治療 AD 的藥物[2]。他克林 Tacrine
一種乙酰膽堿抑制劑，通過增加乙酰膽堿的水平和作用時間來促進突觸后刺激，從而增強患者的認知和行為功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市場。
第二代乙酰膽堿抑制劑
包括多奈哌齊 Donepezil、卡巴拉汀 Rivastigmine、加蘭他敏 Galantamine，這些藥物表現出更強的選擇性、更少的副作用或更好的藥代動力學特征，使它們成為治療阿爾茨海默病的一線藥物。
FDA 批準的用于治療中度至重度 AD 的 NMDA 受體拮抗劑。這些藥物可以調節谷氨酸傳遞和多巴胺受體，對改善患者認知功能、日常生活能力和行為有一定療效。
美金剛/多奈哌齊復合制劑 Namzaric
美金剛 Memantine 和 多奈哌齊 Donepezil 的聯合用藥，也為中重度 AD 患者提供了一種治療選擇。
甘露特鈉 Sodium oligomannate，GV-971
通過抑制由腸道生態失調引發的神經炎癥和破壞 Aβ 原纖維的形成來對抗 AD。
侖卡奈單抗 Lecanemab
針對 Aβ 的單克隆抗體，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纖維。Lecanemab 與可溶性 Aβ 聚集體 (低聚物和原纖維) 的結合比 Aducanumab 更強。Donanemab 靶向焦谷氨酸修飾的 Aβ，特異性結合 β 斑塊。這三種藥物都顯示出清除 β 斑塊和減緩認知能力下降的功效。
通常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，作用于血清素、多巴胺和去甲腎上腺素受體。它有助于減輕 AD 患者的躁動。
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AD 的疾病靶向療法 (DTT)
隨著對 AD 發病機制和治療靶點的深入了解，近年來藥物開發加速，人們越來越關注旨在解決潛在病理而不僅僅是緩解癥狀的疾病緩解療法 (DMT)，疾病靶向療法 (DTT) 直接作用于淀粉樣蛋白、tau 蛋白和神經炎癥等關鍵機制，是實現有效緩解癥狀的主要途徑。多數研究者們都把視野放在了這些核心疾病過程。
截至 2025 年 1 月 1 日，全球共有 182 項臨床試驗，共有 138 個 AD 候選藥物。這包括評估 31 種藥物的 48 項試驗; 86 項試驗評估了 75 種藥物處于 2 期階段; 以及 48 項試驗，評估了 45 種藥物處于 1 期 (圖 2)[3]。
AD 藥物開發管線主要由 DTT 組成，占 102 種候選藥物，占臨床試驗藥物的 74%。此外，該管道中的 20 種藥物 (14%) 是假定的認知增強劑，15 種藥物 (11%) 針對 AD 參與者的神經精神癥狀 (NPS)。在 DTT 中，60 種 (59%) 是小分子，42 種 (41%) 是生物療法。在臨床開發階段，DTT 在 3 期中占 20 種藥物 (65%)，在 2 期中占 60 種藥物 (81%)，在 1 期中占 33 種藥物 (73%)。值得注意的是，最初被批準用于非 AD 適應癥的再利用藥物占當前候選藥物的 33% (46)，并參與了當前試驗的 37% (68)。
圖 2. 治療 AD 的臨床試驗中的藥物[3]。表 1. 部分針對不同靶點類型的臨床 AD 代表性藥物[3]。
2025 年 1 月 1 日 (索引日期) 臨床研究數據 (clinical trials.gov) 顯示，參與阿爾茨海默病治療臨床試驗的藥物。內環顯示 III 期藥物；中環顯示 II 期藥物；外環顯示 I 期療法。綠色區域為生物制劑；紫色區域為改善病情的小分子藥物；橙色區域為針對認知增強的對癥藥物；藍色區域為針對行為和神經精神癥狀的藥物。
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小結
阿爾茨海默病 (AD) 是一種復雜的神經退行性疾病，主要影響老年人。其核心發病機制涉及淀粉樣斑塊形成、tau 蛋白過度磷酸化、膽堿能缺陷以及神經炎癥和氧化應激等其他因素。在臨床上，雖然存在對癥治療，但針對淀粉樣蛋白的新型 DMT (如 Aducanumab 和 Donanemab) 代表了重大進步。
近年來在早期發現和疾病精準分期方面的進展極大地提高了 AD 的及時診斷和預防。隨著新的 Aβ 靶向療法的出現，及時識別危險因素和早期癥狀變得越來越重要。使用多種診斷工具不僅對于準確診斷至關重要，而且對于預測疾病進展和實現早期干預也至關重要，這強調需要繼續完善我們對 AD 復雜發病機制的理解，以支持未來的治療進步。
[1] Liu E, et al. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
[2] Zhang J, et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211.
[3] Cummings JL, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025 Jun 3;11(2):e70098.
