CircABCA1通過調節膽固醇代謝和促進M2巨噬細胞極化的機制

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）對外源性膽固醇輸入的依賴意味著代謝易感性，這種易感性代表了一種潛在的途徑，可以作為ccRCC的一種新的治療方法。環狀RNA（circRNA）是癌癥中新興的調節因子，但其在ccRCC脂質代謝和腫瘤微環境重塑中的作用尚不清楚。

2025年7月19日，重慶醫科大學肖斌、陸軍軍醫大學王永權、重慶大學李薇共同通訊在Molecular Cancer在線發表題為“CircABCA1 promotes ccRCC by reprogramming cholesterol metabolism and facilitating M2 macrophage polarization through IGF2BP3-mediated stabilization of SCARB1 mRNA”的研究論文。研究揭示了CircABCA1通過調節膽固醇代謝和促進M2巨噬細胞極化，在促進ccRCC進展中起著至關重要的作用，可能是ccRCC治療的潛在治療靶點。

· 維真助力——SCARB1雙熒光素酶質粒 ·
感染細胞：ccRCC細胞
使用劑量：800ng

研究結果分享
1、circABCA1上調可以調節ccRCC的存活和遷移并維持ccRCC中的高CHO水平
作者發現ccRCC組織中三油甘脂（TG）和膽固醇脂（CE）發生顯著變化，對ccRCC脂質代謝相關環狀RNA進行篩選鑒定，發現circABCA1與膽固醇代謝相關。臨床研究中表明，在大部分ccRCC患者中circABCA1的表達升高。細胞實驗發現敲低circABCA1抑制了ccRCC細胞的增殖和遷移。作者進一步探討circABCA1在脂質代謝中的潛在作用，對轉染si-circABCA1的ccRCC細胞進行了RNA-seq分析，差異基因分析表明circABCA1可能主要參與膽固醇（CHO）代謝的調節。總膽固醇（T-CHO）水平在circABCA1敲低后下調，但circABCA1的高表達可以提高ccRCC細胞中的CHO水平。以上結果表明，circABCA1與腫瘤分期和遠處轉移呈正相關，并作為一種潛在的癌基因，可提高ccRCC中的CHO水平。

2、SCARB1依賴性膽固醇調節介導了si-circABCA1的ccRCC抑制作用
作者研究發現SCARB1是ccRCC細胞中circABCA1的下游靶點，circABCA1以依賴于SCARB1的方式調節T-CHO水平。circABCA1正向調節SCARB1的表達，circABCA1敲低顯著抑制了ccRCC細胞的增殖和遷移。重要的是SCARB1過表達有效地挽救了si-circABCA1誘導的腫瘤抑制表型。在體內，皮下腫瘤異種移植物的生長速度和重量受到circABCA1敲低的抑制，并通過SCARB1過表達得到恢復；在肝轉移模型中，敲低circABCA1導致轉移結節的數量和大小減少。挽救實驗表明，SCARB1的過表達恢復了si-circABCA1抑制的遷移能力。以上結果表明敲低circABCA1通過調節SCARB1在體外和體內抑制ccRCC的增殖和遷移。進一步研究發現circABCA1與IGF2BP3結合調節SCARB1的表達和隨后的HDL攝取，通過SCARB1雙熒光素酶、RNA下拉等實驗進行機制研究，發現在ccRCC細胞中高表達的circABCA1誘導更多的SCARB1 mRNA與IGF2BP3結合，并在空間上增加了它們相互結合的可能性，因此更多的SCARB1信使核糖基酸3'UTR被circABCA1和IGF2BP3連接，有效地促進了SCARB1水平的增加。

3、CircABCA1通過IGF1R/PI3K/AKT/mTOR級聯以CHO依賴的方式調節自噬
作者研究了si-circABCA1通過下調SCARB1增加CHO外排的機制，發現si-circABCA1誘導的SCARB1下調促進了親脂性，導致游離膽固醇（FC）水平升高，隨后CHO流出量增加，這導致ccRCC細胞中T-CHO水平降低。鑒于si-circABCA1促進自噬，作者通過測量LC3B/LC3A和P62水平的比值來評估自噬的活性，發現circABCA1和SCARB1都通過CHO調節來調節自噬，下調CHO水平會導致ccRCC細胞中更高的自噬。此外ccRCC細胞中脂質的破壞抑制了IGF1R/PI3K/AKT/mTOR的磷酸化，進而調控自噬水平，這可能是si-circABCA1-SCARB1發揮作用的潛在機制。

4、Si-circABCA1抑制M2巨噬細胞極化，并以SCARB1依賴的方式發揮其抗腫瘤作用
CHO也被報道在巨噬細胞極化中起著重要作用，實驗表明CHO可能通過促進M1樣極化但抑制M2樣極化來重塑巨噬細胞極化，而M2巨噬細胞的浸潤可能會改善ccRCC的預后。高水平的circABCA1使ccRCC能夠從腫瘤微環境中競爭性攝取CHO，使用Transwell試驗建立了ccRCC細胞和M2樣巨噬細胞的共培養系統，證實了si-circABCA1可以將腫瘤微環境中的M2巨噬細胞重塑為M1樣極化。進一步研究發現circABCA1通過以SCARB1依賴的方式促進膽固醇從腫瘤微環境中攝取ccRCC，促進M2巨噬細胞極化和隨后的促腫瘤作用。

結論
本研究鑒定出一種新型的脂質代謝相關circRNA-circABCA1，在ccRCC中上調，與腫瘤分期和遠處轉移呈正相關。在功能上，circABCA1 通過形成circABCA1-IGF2BP3-SCARB1 mRNA三元復合物來增強SCARB1 mRNA的半衰期，從而增加SCARB1的表達和隨后的膽固醇攝取。CircABCA1以SCARB1依賴的方式促進ccRCC在體外和體內的增殖和遷移。此外，circABCA1通過以SCARB1依賴性方式促使膽固醇從腫瘤微環境中攝取 ccRCC來促進M2巨噬細胞極化和隨后的促腫瘤作用。本研究加深了對ccRCC發病機制的理解，并為針對circABCA1-IGF2BP3-SCARB1軸的精確治療開辟了途徑。