國自然申請書中科學(xué)假設(shè)的結(jié)構(gòu)、深度及重要性介紹
01 科學(xué)假說的提出
在國家自然科學(xué)基金申請中，科學(xué)假說是項目的核心，決定了研究的方向和邏輯框架，指導(dǎo)實驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析，確保研究具有科學(xué)性、創(chuàng)新性和可驗證性。科學(xué)假說的合理性與創(chuàng)新性直接影響評審專家對項目的評價，決定了項目的可行性和資助潛力。科學(xué)假說是申請書的核心，標(biāo)書的所有內(nèi)容全部都要為科學(xué)假說服務(wù)。
02 科學(xué)假設(shè)的結(jié)構(gòu)
（一）一般性結(jié)構(gòu)
C分子→D通路→F功能→X疾病
1.篩選分子（相關(guān)性研究）：C→X
組織水平：腫瘤組織樣本富集基因及其代謝途徑＆功能
臨床水平：基因表達水平與各種臨床指標(biāo)（惡性程度，轉(zhuǎn)移與否，耐藥性，生存率等）的相關(guān)性
2. 尋找機制（機制研究）：C→D
分子水平：相互結(jié)合，表達調(diào)控，翻譯后修飾前，降解調(diào)控，剪切調(diào)控，胞內(nèi)定位，激酶信號傳導(dǎo)等
3. 證實功能（功能研究）：C→F
細胞水平：生長，凋亡，轉(zhuǎn)移，侵潤，血管新生，耐藥
動物水平：成瘤，轉(zhuǎn)移，藥物敏感
（二）結(jié)構(gòu)的擴展
A分子→B分子→C分子→D通路→F功能→X疾病
A分子：上游主角
C分子：下游主角
一般更傾向于研究“壞”的主角分子在疾病中上調(diào)，“壞”分子上調(diào)導(dǎo)致疾病發(fā)生，這樣的分子也更容易被用于生物標(biāo)志物；少數(shù)情況下會關(guān)注會研究“好”分子，也就是在疾病中表達下調(diào)的分子，一些干預(yù)手段使“好”分子上調(diào)，從而改善疾病。
B分子：工具分子
1. 通過RNA pull-down鑒定與RNA結(jié)合的工具蛋白（如翻譯因子和剪接因子）；
2. 通過RIP-seq來尋找與蛋白結(jié)合的RNA；
3. 通過ChIP-seq確定功能蛋白結(jié)合的DNA序列（如靶基因）。
（三）單細胞測序背景下的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新
C基因→D通路→E細胞亞型→F功能→X疾病
Nat Immunol. 2022 Oct. doi: 10.1038/s41590-022-01312-0
Single-cell profiling identifies mechanisms of inflammatory heterogeneity in chronic rhinosinusitis.（Alox15+巨噬細胞通過分泌趨化因子招募嗜酸性粒細胞、單核細胞和TH2細胞等，在eCRSwNP發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，使用ALOX15抑制劑可有效緩解eCRSwNP中2型免疫反應(yīng)過度激活引起的病理損傷）。
在國家自然科學(xué)基金申請中，科學(xué)假說是項目的核心，決定了研究的方向和邏輯框架，指導(dǎo)實驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析，確保研究具有科學(xué)性、創(chuàng)新性和可驗證性。科學(xué)假說的合理性與創(chuàng)新性直接影響評審專家對項目的評價，決定了項目的可行性和資助潛力。科學(xué)假說是申請書的核心，標(biāo)書的所有內(nèi)容全部都要為科學(xué)假說服務(wù)。
02 科學(xué)假設(shè)的結(jié)構(gòu)
（一）一般性結(jié)構(gòu)
C分子→D通路→F功能→X疾病
1.篩選分子（相關(guān)性研究）：C→X
組織水平：腫瘤組織樣本富集基因及其代謝途徑＆功能
臨床水平：基因表達水平與各種臨床指標(biāo)（惡性程度，轉(zhuǎn)移與否，耐藥性，生存率等）的相關(guān)性
2. 尋找機制（機制研究）：C→D
分子水平：相互結(jié)合，表達調(diào)控，翻譯后修飾前，降解調(diào)控，剪切調(diào)控，胞內(nèi)定位，激酶信號傳導(dǎo)等
3. 證實功能（功能研究）：C→F
細胞水平：生長，凋亡，轉(zhuǎn)移，侵潤，血管新生，耐藥
動物水平：成瘤，轉(zhuǎn)移，藥物敏感
（二）結(jié)構(gòu)的擴展
A分子→B分子→C分子→D通路→F功能→X疾病
A分子：上游主角
C分子：下游主角
一般更傾向于研究“壞”的主角分子在疾病中上調(diào)，“壞”分子上調(diào)導(dǎo)致疾病發(fā)生，這樣的分子也更容易被用于生物標(biāo)志物；少數(shù)情況下會關(guān)注會研究“好”分子，也就是在疾病中表達下調(diào)的分子，一些干預(yù)手段使“好”分子上調(diào)，從而改善疾病。
B分子：工具分子
1. 通過RNA pull-down鑒定與RNA結(jié)合的工具蛋白（如翻譯因子和剪接因子）；
2. 通過RIP-seq來尋找與蛋白結(jié)合的RNA；
3. 通過ChIP-seq確定功能蛋白結(jié)合的DNA序列（如靶基因）。
（三）單細胞測序背景下的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新
C基因→D通路→E細胞亞型→F功能→X疾病
Nat Immunol. 2022 Oct. doi: 10.1038/s41590-022-01312-0
Single-cell profiling identifies mechanisms of inflammatory heterogeneity in chronic rhinosinusitis.（Alox15+巨噬細胞通過分泌趨化因子招募嗜酸性粒細胞、單核細胞和TH2細胞等，在eCRSwNP發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，使用ALOX15抑制劑可有效緩解eCRSwNP中2型免疫反應(yīng)過度激活引起的病理損傷）。
03 科學(xué)假說的深度
1、線性結(jié)構(gòu)
A→B→C→D
2、環(huán)形結(jié)構(gòu)
常見的有負反饋調(diào)控通路，如果一個生化反應(yīng)產(chǎn)生了A，產(chǎn)生的A能夠抑制A的產(chǎn)生，那么這種反饋調(diào)節(jié)就是負反饋調(diào)控。比較經(jīng)典的例如miRNA的調(diào)控：
標(biāo)簽：
單細胞測序
空間轉(zhuǎn)錄組測序
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