多種功能的月光蛋白與腫瘤免疫

1999年，Constance Jeffery用“Moonlighting Protein”一詞來描述在細胞或生物體中具有多種功能的蛋白質。

 

但不包括下列情形：

• 基因融合產生的蛋白質

• 同源但不相同的蛋白質

• 剪接變體

• 蛋白質的不同翻譯后修飾

• 具有單一功能，但在不同位置執(zhí)行功能或利用不同底物的蛋白質

 

Trends Biochem. Sci. 1999.24:8–11

 

現在發(fā)現的月光蛋白，集中在病原體感染、細胞分裂、細胞凋亡等領域。

 

月光蛋白和腫瘤免疫

月光蛋白時常被發(fā)現，他們具有初始生物活性之外的其他功能。充分的認識腫瘤免疫相關的月光蛋白，對于認識其分子機制，開發(fā)有效治療策略，至關重要。

腫瘤免疫中的月光蛋白，如代謝酶(如IDO1、GAPDH)、凋亡相關蛋白(如c-FLIP、細胞色素c)、蛋白質傳感器（如STING）、轉錄因子(如STAT3)、細胞粘附介質(如Claudins)以及維持基因組穩(wěn)定性(如HMGB1)或調節(jié)蛋白質折疊和細胞信號通路(如熱休克蛋白、HDAC、鈣網蛋白、Tgsa2)。
 

月光蛋白生化和生物學功能（Front. Immunol. 11:613069.）

 

IDO1

 

IDO1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1）是最受關注的參與代謝調節(jié)和免疫調節(jié)的酶。IDO1影響色氨酸分解代謝，降低細胞外色氨酸的水平并增加代謝物犬尿氨酸，這一必需氨基酸的分解代謝對維持母胎耐受至關重要。

IDO1被認為是一種真正的免疫調節(jié)因子，能夠在多種條件下微調先天和適應性免疫反應，從妊娠和移植到感染、慢性炎癥、自身免疫和腫瘤。

IDO1的免疫調節(jié)作用主要由樹突狀細胞(DCs)介導，樹突狀細胞是最有效的抗原提呈細胞，在IDO1上調后，獲得耐受性表型。它的酶活性導致局部組織微環(huán)境中色氨酸消耗，形成生物活性代謝物，統(tǒng)稱為神經烯。

表達IDO1的樹突狀細胞介導了對T淋巴細胞的多種作用，包括抑制增殖、凋亡和向調節(jié)表型的分化。

 

 

c-FLIP

 

c-FLIP（Cellular FLICE (FADD-like IL-1b-converting enzyme)-inhibitory
protein）是一個抗凋亡蛋白，有13個不同的剪接變體，其中3種以蛋白質表達：55kDa的c-FLIPL、26kDa的c-FLIPs和24kDa的c-FLIPR。

在腫瘤環(huán)境中，c-FLIP作為一種耐藥因子，通過與TNF下游的死亡信號復合物相互作用，抑制通過Fas(CD95)、DR4、DR5受體傳遞的凋亡信號，和化療誘導的細胞凋亡。除了抑制凋亡，c-FLIP還參與程序化壞死和自噬的調節(jié)。

壞死是基于ripoptosome蛋白質復合物，包含RIP1、FADD、Caspase-8、Caspase-10以及c-FLIPL和c-FLIPs。c-FLIPL已被報道可以阻止ripoptosome形成，而c-FLIPs則可以促進ripoptosome組裝。所以c-FLIP亞型參與了凋亡和壞死細胞死亡的轉換。

c-FLIPL通過阻止Atg3E2酶與LC3泛素樣蛋白的結合來減少自噬。（自噬與免疫可以參考閱讀：自噬決定免疫細胞分化及功能執(zhí)行）

除了支持細胞死亡抵抗外，c-FLIP還能觸發(fā)上皮間充質轉化(EMT)和癌細胞的運動，從而促進腫瘤侵襲潛能。因此，腫瘤表達高水平的c-FLIP患者往往預后較差。

 

 

STAT

 

STAT蛋白家族由7個成員組成，由不同的基因編碼：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT6，STAT5A和STAT5B。

STAT蛋白具有雙重作用：細胞質中轉導信號，并在細胞核中作為轉錄因子。STAT激活因子是特定的細胞因子和生長因子，與同源受體結合，導致JAK家族激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK2)的招募和磷酸化。

IL-6、IL-10、IL-23、IL-21、IL-11、LIF和OSM結合受體，激活STAT3，導致各種下游靶基因的轉錄，如IL-17、IL-23、BCL-XL、BCL-2、MCL1、D1、C-DCYC和VEGF，這些生長因子控制重要的促致癌、炎癥相關網絡。

 

 

在近70%的實體和血液腫瘤中發(fā)現STAT3激活，包括多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病、頭頸部癌、乳腺癌和前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、腎癌、結直腸癌和胸腺上皮腫瘤。癌癥來源的可溶性因子可以通過激活STAT3依賴的信號通路，來調節(jié)一些系列瘤浸潤性白細胞的發(fā)育、積累和功能，如腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、Th1、Tfh、Treg和樹突狀細胞。

 

 

 

熱休克蛋白

 

熱休克蛋白(HSPs)促進蛋白質折疊、蛋白質運輸和蛋白質復合物組裝/拆卸。對于錯誤折疊的蛋白質，HSP介導其重新折疊或者將其傳遞至泛素蛋白水解途徑進行降解。目前，HSPs根據其分子大小分為Hsp27、Hsp40、Hsp60、Hsp70和Hsp90。

 

熱休克蛋白的次要作用超出了它們作為伴侶的主要功能，如下表強烈地調節(jié)多種免疫細胞功能。

 

 

在不同類型的癌癥中高表達，它們積極參與促進腫瘤細胞代謝、增殖和分化，以及誘導轉移過程。

 

組蛋白去乙酰化酶

組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一個酶的超家族，它可以從ϵ-n-乙酰賴氨酸中去除一個乙酰基。HDAC這個名字含有對組蛋白的特異性。然而，HDACs被證實能夠作用于各種非組蛋白。

HDAC過表達導致的異常基因轉錄與腫瘤細胞增殖的增加以及炎癥過程調控有關。

I類(HDAC1、2、3、8)和II類(HDAC4、5、6、7、9、10)酶均參與了促炎反應的調節(jié)。HDAC1和HDAC2可以與NF-kB家族蛋白p65和p50相互作用，從而對免疫系統(tǒng)產生廣泛的影響 ,這些蛋白相互作用下調了NF-kb介導的基因轉錄。HDACs通過調節(jié)NF-kB和AP-1的組蛋白乙酰化狀態(tài)，影響IL-2、IL-6、IL-8、IL-1b和GM-CSF介導的炎癥反應的平衡。

腫瘤免疫相關還有很多月光蛋白，不進行一一列舉。可以從下面的數據庫檢索自己感興趣的蛋白質進行研究。

有用的數據庫

 

主要參考文獻

1. Jeffery CJ.  Moonlighting proteins. Trends Biochem. Sci. 1999. 24:8–11

2. Nadia Singh and Needhi Bhalla ，Moonlighting Proteins，Annu. Rev. Genet. 2020. 54:12.1–12.21

3. Adamo A, Frusteri C, Pallotta MT, Pirali T, Sartoris S and Ugel S (2021) Moonlighting Proteins Are Important Players in Cancer Immunology. Front. Immunol. 11:613069.