達(dá)格列凈對拉伸誘導(dǎo)創(chuàng)傷性腦損傷模型中胰島素信號和神經(jīng)元存活的影響

Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model

Keywords: Mechanical stimulations; Neurons; SGLT2; Stretching-induced neuronal injury; Traumatic brain injury (TBI); pTau.

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）由于其復(fù)雜的病理生理機(jī)制、多樣化的臨床表現(xiàn)以及處理腦炎癥和隨后的神經(jīng)元損傷所需的微妙平衡，歷來給研究人員帶來了多方面的挑戰(zhàn)。TBI 可導(dǎo)致相當(dāng)大的神經(jīng)元損傷和胰島素信號傳導(dǎo)受損，胰島素信號傳導(dǎo)是維持神經(jīng)元健康和活力的關(guān)鍵途徑。最近的研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）廣泛存在于神經(jīng)元中，并在腦缺血后的星狀細(xì)胞中上調(diào)。此外，SGLT2 與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括創(chuàng)傷性腦損傷病例和中風(fēng)小鼠模型的微血管系統(tǒng)。

點擊了解：牽張應(yīng)變細(xì)胞培養(yǎng)儀

最近，中國臺灣省高雄榮民總醫(yī)院心內(nèi)科、國防醫(yī)學(xué)中心及國立中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所團(tuán)隊的一項工作評估了達(dá)格列凈（DAPA，一種 SGLT2 抑制劑）在機(jī)械拉伸誘導(dǎo)創(chuàng)傷性腦損傷模型中如何影響胰島素信號傳導(dǎo)并支持神經(jīng)元存活。研究利用牽張拉伸誘導(dǎo)的TBI實驗?zāi)Ｐ停�給予達(dá)格列凈以評估其對神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用，并進(jìn)行各種檢測來評估胰島素信號通路和神經(jīng)元存活率。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈在拉伸誘導(dǎo)的損傷條件下增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，還降低了氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物，為其神經(jīng)保護(hù)潛力提供了更多證據(jù)。達(dá)格列凈可以作為一種治療劑，通過增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)和減少神經(jīng)元疾病標(biāo)志物來減輕 TBI 的影響，凸顯其在神經(jīng)保護(hù)中的潛在作用。研究成果發(fā)表于 Biochemical Pharmacology 期刊題為“Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model”。

早期研究表明，機(jī)械創(chuàng)傷會促進(jìn)β-淀粉樣蛋白和磷酸化Tau（p-Tau）蛋白的積累，同時破壞胰島素信號傳導(dǎo)。人體尸檢分析進(jìn)一步顯示，受損腦組織中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 SGLT1 和 SGLT2 的表達(dá)升高�；�于這些觀察結(jié)果，研究人員探討了拉伸誘導(dǎo)的應(yīng)激是否會導(dǎo)致 SGLT1/2 表達(dá)增加，從而有助于β-淀粉樣蛋白和 p-Tau 的積累和胰島素信號傳導(dǎo)的改變。實驗過程采用三種類型的培養(yǎng)條件：對照組（非拉伸）；循環(huán)拉伸組（1 Hz，25%，持續(xù)24小時）；濃度為25μM的SGLT2抑制劑DAPA處理組。

在 25%，1 Hz循環(huán)拉伸應(yīng)變24 h后，SGLT1、SGLT2、8-羥基-2′-脫氧鳥苷（8-OHdG）和β-淀粉樣蛋白/p-Tau的免疫反應(yīng)性顯著高于對照組。相反，細(xì)胞存活和生長的標(biāo)志物，包括胰島素受體底物1（IRS-1）、磷酸化 AKT（pAKT）和磷酸化 ERK（pERK），在同一時間點顯著減少（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)表明，機(jī)械拉伸會改變 SGLT1/2 的表達(dá)，可能導(dǎo)致胰島素抵抗和β-淀粉樣蛋白/p-Tau 水平升高，這可能是神經(jīng)元損傷的基礎(chǔ)。

圖1    神經(jīng)元損傷模型中闡明機(jī)械損傷對 SGLT1/2 表達(dá)的影響及其對胰島素信號通路的后續(xù)影響。

機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的 SGLT1 和 SGLT2 激活與淀粉樣蛋白-β 和磷酸化Tau（p-Tau）水平升高相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)與胰島素信號通路的減少相關(guān)，特別是在機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的情況下。DAPA是一種SGLT2抑制劑，以25μM的濃度與24小時拉伸方案一起施用于細(xì)胞。DAPA處理后，SGLT1和SGLT2蛋白水平明顯下調(diào)。此外，與細(xì)胞存活和發(fā)育相關(guān)的蛋白質(zhì)，特別是pAKT和pERK以及IRS-1在DAPA給藥協(xié)同機(jī)械拉伸24小時后顯著上調(diào)（圖2）。因此，DAPA 似乎通過下調(diào) SGLT1 和 SGLT2 蛋白水平，增強(qiáng)與神經(jīng)元損傷相關(guān)的胰島素信號通路來減輕拉伸引起的機(jī)械損傷。

圖2     DAPA 給藥可降低拉伸誘導(dǎo)創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）模型中胰島素信號通路的激活。

胰島素信號功能障礙是Tau/Aβ病理學(xué)與阿爾茨海默�。ˋD）進(jìn)展之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。觀察到的 8-OHdG、β-淀粉樣蛋白和 p-Tau 水平的升高表明該通路被破壞。進(jìn)一步地，研究人員評估了 DAPA 處理后 BDNF、β-淀粉樣蛋白和絲氨酸396位點Tau 磷酸化（TauS396）水平。施用25μM DAPA下調(diào)SGLT1/2表達(dá)，同時pTauS396、8-OHdG和β-淀粉樣蛋白水平降低（圖3）。此外，DAPA增加了BDNF的表達(dá)（圖3）。總體而言，機(jī)械拉伸抑制了胰島素信號傳導(dǎo)，同時促進(jìn)β-淀粉樣蛋白和 Tau 積累，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。DAPA 減弱了這些病理變化，提高了神經(jīng)元的存活率。這些結(jié)果表明，SGLT1/2 有助于 Aβ 和 Tau 積累，從而在拉伸誘導(dǎo)的神經(jīng)元應(yīng)激期間干擾胰島素受體（IR）信號傳導(dǎo)和 BDNF 的產(chǎn)生。

圖3    神經(jīng)元損傷模型中，DAPA 可有效降低 8-OHDG 水平，增強(qiáng) pTau 的表達(dá)，提高BDNF 的水平，降低β淀粉樣前體蛋白的表達(dá)。

圖4    達(dá)格列凈（DAPA）在拉伸誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的擬議機(jī)制的示意圖。在左圖中，描述了病理狀況，其中機(jī)械拉伸增加 SGLT1/2 活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、GSK-3 活性上調(diào)、BDNF 和胰島素信號傳導(dǎo)受損，以及與 Aβ 和 tau 聚集相關(guān)的磷酸化事件。在右圖中，使用 DAPA 處理減弱 SGLT1/2 活性，增強(qiáng) BDNF 和胰島素信號傳導(dǎo)，并減輕與 Aβ 和 tau 聚集相關(guān)的磷酸化事件。

這是首次報道 DAPA 在體外拉伸誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用的報告，將 SGLT2 抑制與胰島素信號傳導(dǎo)和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來。SGLT1/2 可能以類似于體內(nèi)神經(jīng)元超負(fù)荷的方式檢測到機(jī)械拉伸。該研究得出的結(jié)論是，達(dá)格列凈可以作為減輕拉伸誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷模型影響的治療藥物。通過靶向 ROS 和 tau 蛋白動力學(xué)，達(dá)格列凈可增強(qiáng)神經(jīng)元存活率并支持胰島素信號通路。這些發(fā)現(xiàn)表明達(dá)格列凈在傳統(tǒng)用途之外還有潛在的新應(yīng)用，凸顯了其在神經(jīng)保護(hù)和 TBI 相關(guān)并發(fā)癥管理中的作用。未來需要進(jìn)一步的研究來探索其在神經(jīng)創(chuàng)傷中的臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：Yeh TC, Wu YC, Lin YT, Sun GC, Tseng CJ, Cheng PW. Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model. Biochem Pharmacol. 2025 Oct 17;243(Pt 1):117435. doi: 10.1016/j.bcp.2025.117435. Epub ahead of print. PMID: 41110488.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41110488/

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