達格列凈對拉伸誘導創傷性腦損傷模型中胰島素信號和神經元存活的影響

Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model

Keywords: Mechanical stimulations; Neurons; SGLT2; Stretching-induced neuronal injury; Traumatic brain injury (TBI); pTau.

創傷性腦損傷（TBI）由于其復雜的病理生理機制、多樣化的臨床表現以及處理腦炎癥和隨后的神經元損傷所需的微妙平衡，歷來給研究人員帶來了多方面的挑戰。TBI 可導致相當大的神經元損傷和胰島素信號傳導受損，胰島素信號傳導是維持神經元健康和活力的關鍵途徑。最近的研究表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）廣泛存在于神經元中，并在腦缺血后的星狀細胞中上調。此外，SGLT2 與多種神經系統疾病有關，包括創傷性腦損傷病例和中風小鼠模型的微血管系統。

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最近，中國臺灣省高雄榮民總醫院心內科、國防醫學中心及國立中山大學生物醫學研究所團隊的一項工作評估了達格列凈（DAPA，一種 SGLT2 抑制劑）在機械拉伸誘導創傷性腦損傷模型中如何影響胰島素信號傳導并支持神經元存活。研究利用牽張拉伸誘導的TBI實驗模型，給予達格列凈以評估其對神經元細胞的保護作用，并進行各種檢測來評估胰島素信號通路和神經元存活率。研究發現，達格列凈在拉伸誘導的損傷條件下增加了腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，還降低了氧化應激和炎癥標志物，為其神經保護潛力提供了更多證據。達格列凈可以作為一種治療劑，通過增強胰島素信號傳導和減少神經元疾病標志物來減輕 TBI 的影響，凸顯其在神經保護中的潛在作用。研究成果發表于 Biochemical Pharmacology 期刊題為“Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model”。

早期研究表明，機械創傷會促進β-淀粉樣蛋白和磷酸化Tau（p-Tau）蛋白的積累，同時破壞胰島素信號傳導。人體尸檢分析進一步顯示，受損腦組織中鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 SGLT1 和 SGLT2 的表達升高�；�于這些觀察結果，研究人員探討了拉伸誘導的應激是否會導致 SGLT1/2 表達增加，從而有助于β-淀粉樣蛋白和 p-Tau 的積累和胰島素信號傳導的改變。實驗過程采用三種類型的培養條件：對照組（非拉伸）；循環拉伸組（1 Hz，25%，持續24小時）；濃度為25μM的SGLT2抑制劑DAPA處理組。

在 25%，1 Hz循環拉伸應變24 h后，SGLT1、SGLT2、8-羥基-2′-脫氧鳥苷（8-OHdG）和β-淀粉樣蛋白/p-Tau的免疫反應性顯著高于對照組。相反，細胞存活和生長的標志物，包括胰島素受體底物1（IRS-1）、磷酸化 AKT（pAKT）和磷酸化 ERK（pERK），在同一時間點顯著減少（圖1）。這些發現表明，機械拉伸會改變 SGLT1/2 的表達，可能導致胰島素抵抗和β-淀粉樣蛋白/p-Tau 水平升高，這可能是神經元損傷的基礎。

圖1    神經元損傷模型中闡明機械損傷對 SGLT1/2 表達的影響及其對胰島素信號通路的后續影響。

機械拉伸誘導的 SGLT1 和 SGLT2 激活與淀粉樣蛋白-β 和磷酸化Tau（p-Tau）水平升高相關。這種關聯與胰島素信號通路的減少相關，特別是在機械拉伸誘導的神經元損傷的情況下。DAPA是一種SGLT2抑制劑，以25μM的濃度與24小時拉伸方案一起施用于細胞。DAPA處理后，SGLT1和SGLT2蛋白水平明顯下調。此外，與細胞存活和發育相關的蛋白質，特別是pAKT和pERK以及IRS-1在DAPA給藥協同機械拉伸24小時后顯著上調（圖2）。因此，DAPA 似乎通過下調 SGLT1 和 SGLT2 蛋白水平，增強與神經元損傷相關的胰島素信號通路來減輕拉伸引起的機械損傷。

圖2     DAPA 給藥可降低拉伸誘導創傷性腦損傷（TBI）模型中胰島素信號通路的激活。

胰島素信號功能障礙是Tau/Aβ病理學與阿爾茨海默�。ˋD）進展之間的關鍵環節。觀察到的 8-OHdG、β-淀粉樣蛋白和 p-Tau 水平的升高表明該通路被破壞。進一步地，研究人員評估了 DAPA 處理后 BDNF、β-淀粉樣蛋白和絲氨酸396位點Tau 磷酸化（TauS396）水平。施用25μM DAPA下調SGLT1/2表達，同時pTauS396、8-OHdG和β-淀粉樣蛋白水平降低（圖3）。此外，DAPA增加了BDNF的表達（圖3）�？傮w而言，機械拉伸抑制了胰島素信號傳導，同時促進β-淀粉樣蛋白和 Tau 積累，導致神經元損傷。DAPA 減弱了這些病理變化，提高了神經元的存活率。這些結果表明，SGLT1/2 有助于 Aβ 和 Tau 積累，從而在拉伸誘導的神經元應激期間干擾胰島素受體（IR）信號傳導和 BDNF 的產生。

圖3    神經元損傷模型中，DAPA 可有效降低 8-OHDG 水平，增強 pTau 的表達，提高BDNF 的水平，降低β淀粉樣前體蛋白的表達。

圖4    達格列凈（DAPA）在拉伸誘導的神經元損傷模型中發揮神經保護作用的擬議機制的示意圖。在左圖中，描述了病理狀況，其中機械拉伸增加 SGLT1/2 活性，導致氧化應激、GSK-3 活性上調、BDNF 和胰島素信號傳導受損，以及與 Aβ 和 tau 聚集相關的磷酸化事件。在右圖中，使用 DAPA 處理減弱 SGLT1/2 活性，增強 BDNF 和胰島素信號傳導，并減輕與 Aβ 和 tau 聚集相關的磷酸化事件。

這是首次報道 DAPA 在體外拉伸誘導的神經元損傷模型中具有神經保護作用的報告，將 SGLT2 抑制與胰島素信號傳導和氧化應激的調節聯系起來。SGLT1/2 可能以類似于體內神經元超負荷的方式檢測到機械拉伸。該研究得出的結論是，達格列凈可以作為減輕拉伸誘導神經元損傷模型影響的治療藥物。通過靶向 ROS 和 tau 蛋白動力學，達格列凈可增強神經元存活率并支持胰島素信號通路。這些發現表明達格列凈在傳統用途之外還有潛在的新應用，凸顯了其在神經保護和 TBI 相關并發癥管理中的作用。未來需要進一步的研究來探索其在神經創傷中的臨床應用。

參考文獻：Yeh TC, Wu YC, Lin YT, Sun GC, Tseng CJ, Cheng PW. Impact of Dapagliflozin on insulin signaling and neuronal survival in stretch-induced traumatic brain injury model. Biochem Pharmacol. 2025 Oct 17;243(Pt 1):117435. doi: 10.1016/j.bcp.2025.117435. Epub ahead of print. PMID: 41110488.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41110488/

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