阿爾茲海默癥研究備受關(guān)注的10個(gè)熱門靶點(diǎn)及其抑制劑/激動(dòng)劑的機(jī)制
阿爾茨海默癥（AD）的病理機(jī)制涉及β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)信號通路異常、神經(jīng)炎癥反應(yīng)失調(diào)等多重因素。近年來，針對上述AD不同生理過程的抑制劑研究取得顯著突破，在大鼠、小鼠、恒河猴等多種動(dòng)物AD模型中有著廣泛的研究應(yīng)用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、神經(jīng)遞質(zhì)與信號通路調(diào)節(jié)劑
1. 乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑
AD的早期特征之一是基底前腦（BFB）區(qū)域中的膽堿能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放減少，進(jìn)而影響大腦多個(gè)區(qū)域中神經(jīng)元的功能活性，并最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。在動(dòng)物AD模型中，通過注射乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑可增加大腦中乙酰膽堿的水平，從而改改善上述狀況。在科研領(lǐng)域中，備受關(guān)注的AChE抑制劑有Donepezil（E2020，AbMole，M3601）、Rivastigmine（ENA 713，AbMole，M10928）、Galantamine（AbMole，M14548）、Tacrine（AbMole，M54846）等，它們可有效抑制AChE家族的活性。上述抑制劑除了能提高AD模型中的乙酰膽堿酶水平，還能抑制Aβ蛋白的產(chǎn)生，其機(jī)制如下：AChE抑制劑可通過升高乙酰膽堿的水平促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）通過非淀粉樣蛋白途徑代謝，減少Aβ肽的產(chǎn)生[1]；部分乙酰膽堿酯酶抑制劑如Donepezil（E2020）、Rivastigmine（ENA 713）等可通過增加乙酰膽堿水平間接抑制γ-分泌酶的活性。γ-分泌酶負(fù)責(zé)切割A(yù)PP產(chǎn)生Aβ肽，其活性的抑制可以減少Aβ蛋白的生成[2]。
2. N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抑制劑
NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種離子型谷氨酸受體，廣泛表達(dá)于大腦的各個(gè)區(qū)域。NMDA受體的過度激活將導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號通路的紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和AD樣變化。NMDA受體拮抗劑如Memantine（AbMole，M3326）可通過抑制NMDA受體保護(hù)神經(jīng)元，在多種動(dòng)物模型（大鼠、小鼠）中表現(xiàn)出良好的AD抑制效果。例如Memantine可保護(hù)由Aβ1-40 誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元細(xì)胞損傷[4]。
3. 毒蕈堿受體（mAChR）激活劑
毒蕈堿受體（mAChR）在哺乳動(dòng)物的認(rèn)知功能中扮演著重要的角色，分為M1至M5五個(gè)亞型，廣泛分布于大腦皮層、海馬和基底神經(jīng)節(jié)等區(qū)域，與認(rèn)知功能密切相關(guān)。Blarcamesine（AbMole，M6203）和ML380（AbMole，M28716）是mAChR的激動(dòng)劑，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，減少Aβ蛋白對神經(jīng)元的毒性作用，這種調(diào)節(jié)作用有助于維持神經(jīng)元的正常功能，減少神經(jīng)退行性變化。
4. 煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）激動(dòng)劑
煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）激動(dòng)劑也是AD動(dòng)物模型研究中常用的一類工具化合物。ABT-089（Pozanicline，AbMole，M8553）是煙堿 α4β2和α6β2受體的激動(dòng)劑，可顯著改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能[5]。Varenicline（CP 526555，AbMole，M6268）、Isopronicline（TC-1734，ACD3480AbMole，M29693）作為α4β2或α7 nAChR的激動(dòng)劑可以在多種動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提供神經(jīng)保護(hù)以及增強(qiáng)突觸可塑性，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶[5]。
二、作用于淀粉樣蛋白（Aβ）的抑制劑
淀粉樣蛋白的異常聚集是AD的核心標(biāo)志之一。Aβ蛋白的異常產(chǎn)生和清除失衡導(dǎo)致其在腦內(nèi)聚集，形成寡聚體和原纖維并破壞突觸的結(jié)構(gòu)與功能。Aβ蛋白的形成是一個(gè)多步驟的蛋白水解過程，核心涉及淀粉樣前體蛋白（APP）的切割。APP是一種表達(dá)于神經(jīng)元表面的跨膜蛋白，在正常生理?xiàng)l件下，APP 更易被α-分泌酶切割。但當(dāng)APP被 β-分泌酶（如BACE1）首先切割時(shí)，則會產(chǎn)生 C 端片段（C99），C99則進(jìn)一步被γ-分泌酶切割后將產(chǎn)生不同長度的 Aβ肽段，包括Aβ1-40（約占 90%）和 Aβ1-42（約占 10%）。Aβ1-42 （Amyloid β-Peptide 1-42）因疏水性更強(qiáng)，更易發(fā)生錯(cuò)誤折疊并形成聚集物，也是動(dòng)物AD模型最常用的造模劑之一[6]。
1. Aβ蛋白合成抑制劑
β分泌酶抑制劑
β-分泌酶（也稱為β位點(diǎn)APP裂解酶; BACE1），是切割A(yù)PP并產(chǎn)生Aβ蛋白的起始和核心步驟。β-分泌酶在AD研究領(lǐng)域中一直是熱門靶點(diǎn)，Verubecestat (MK-8931，AbMole，M9386) 可通過高親和力結(jié)合BACE1的疏水位點(diǎn)，抑制其活性，Verubecestat在小鼠和靈長類動(dòng)物模型中顯著降低了腦脊液和大腦中的Aβ蛋白水平[7]。此外， AZD3293 (Lanabecestat，AbMole，M5227) 、Atabecestat (JNJ-54861911，AbMole，M10943) 、Elenbecestat (E2609，AbMole，M10942) 、Umibecestat（CNP520，AbMole，M28304）、LY2886721（AbMole，M1987）等也是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常用的β-分泌酶（BACE1）抑制劑。
γ分泌酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑
γ-分泌酶是負(fù)責(zé)Aβ生成最后一步的酶，也是AD研究的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。Semagacestat（LY450139，AbMole，M2277）是一種經(jīng)典的γ-分泌酶抑制劑（GSIs），通過抑制γ-分泌酶的活性，減少Aβ蛋白的產(chǎn)生。Avagacestat（BMS-708163，AbMole，M1947）則是一種選擇性的γ-分泌酶抑制劑，能夠在降低Aβ蛋白水平的同時(shí)減少對Notch信號通路的影響。Nirogacestat（PF-3084014，AbMole，M9041）是一種可以通過灌胃形式或混在動(dòng)物飲用水中給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的γ-分泌酶抑制劑，適合長期研究使用。Begacestat（GSI-953，AbMole，M3619）也是一種對Notch-1通路具有低抑制活性的γ-分泌酶抑制劑，能夠優(yōu)先抑制APP的切割，保留Notch1的信號。除了上述幾款抑制劑，LY-411575（LSN-411575，AbMole，M2130）、MK-0752（AbMole，M2120）等抑制劑也可用于動(dòng)物AD模型的研究，抑制Aβ的產(chǎn)生。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
α-分泌酶激活劑
α分泌酶活性的上調(diào)可以促進(jìn)APP 以非淀粉樣蛋白的形式切割，以此減少 Aβ蛋白的形成并增加可溶性結(jié)構(gòu)域（sAPPα）的產(chǎn)生。Etazolate（AbMole，M56752）是磷酸二酯酶 (PDE4) 抑制劑和GABAα受體調(diào)節(jié)劑，有文獻(xiàn)證實(shí)Etazolate可激活神經(jīng)元α分泌酶，在具體實(shí)驗(yàn)中Etazolate可以通過口服形式給與動(dòng)物，便于開展實(shí)驗(yàn)研究[7]。Bryostatin-1（苔蘚抑素1，AbMole，M7647）、Epigallocatechin Gallate（EGCG，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，AbMole，M4208）等調(diào)節(jié)劑可通過激活蛋白激酶C（PKC）提高α-分泌酶的活性，促進(jìn)APP的非淀粉樣蛋白途徑代謝[8]。Gemfibrozil（AbMole，CI-719，M7822）則可通過刺激ADAM10（α-分泌酶家族重要亞型）的啟動(dòng)子活性，增加ADAM10的表達(dá)，從而減少Aβ蛋白的產(chǎn)生。雌二醇（Estradiol，β-Estradiol，AbMole，M5625）是一種激素，最近的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過激活A(yù)kt和mTOR信號通路，增加α-分泌酶的活性，促進(jìn)APP的非淀粉樣蛋白途徑代謝[9]。
2. Aβ蛋白聚集抑制劑
Aβ蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要機(jī)制之一是聚集體的形成。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Aβ蛋白聚集抑制劑通過阻止Aβ蛋白的聚集，可減少后者對神經(jīng)元的毒性。銅和鋅離子等金屬離子在Aβ蛋白的聚集過程中起關(guān)鍵作用，Clioquinol（PBT1，AbMole，M5528）是一種羥基喹啉離子載體，可通過螯合上述金屬離子減少Aβ蛋白的聚集[10]。Scyllo-inositol（Scyllitol,AZD103, ELND-005，AbMole，M21016）可通過穩(wěn)定Aβ1-42的低聚態(tài)構(gòu)象，阻止Aβ蛋白的進(jìn)一步聚集。在動(dòng)物研究中，Scyllo-inositol（ELND-005）降低了可溶性和不溶性 Aβ1–40的濃度，并改善了突觸丟失和神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應(yīng)。此外，胰島素信號傳導(dǎo)在維持突觸功能和認(rèn)知功能中起著重要作用，Scyllo-inositol（AZD 103, ELND-005）還能增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力[11]。
三、靶向Tau蛋白的調(diào)節(jié)劑
Tau（微管相關(guān)蛋白Tau，MAPT）是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，主要的生理功能是與微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管。在阿爾茨海默癥中，Tau蛋白異常磷酸化，產(chǎn)生對神經(jīng)元有害的聚集體（神經(jīng)原纖維纏結(jié)）。以Tau蛋白為靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)劑主要分為兩類，第一類是調(diào)節(jié)Tau磷酸化相關(guān)的信號通路、激酶或者去磷酸化酶（如GSK3、PP2A等）；第二類則是抑制磷酸化Tau蛋白形成纏結(jié)。
1. Tau蛋白磷酸化調(diào)節(jié)劑
Valproic acid（AbMole，M1876）、SB216763（AbMole，M2061）、Tideglusib （NP-12，NP031112，AbMole，M2306）等化合物是高效的GSK3抑制劑，可通過抑制GSK-3β的活性，減少Tau蛋白在多個(gè)位點(diǎn)（如 Ser396、Thr231）的磷酸化。在動(dòng)物模型中，這類抑制劑可降低Tau磷酸化水平，并改善與Tau相關(guān)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常。還有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 5（CDK5）在神經(jīng)元中過度激活時(shí)會導(dǎo)致Tau磷酸化。Roscovitine（Seliciclib, CYC202，AbMole，M1974）可特異性抑制CDK5的活性，在實(shí)驗(yàn)中能減少Tau磷酸化產(chǎn)物的生成。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是Tau去磷酸化的主要酶類，F(xiàn)orskolin被文獻(xiàn)證實(shí)可以通過激活PP2A，增強(qiáng)Tau的去磷酸化。Davunetide（NAP，AbMole，M29256）是一種由8個(gè)氨基酸組成的多肽，來源于活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白 (ADNP)。Davunetide已在阿爾茨海默癥動(dòng)物模型中進(jìn)行了測試，并表現(xiàn)出調(diào)節(jié)微管組裝，以及抑制Tau過度磷酸化和減少Aβ蛋白等功能。
2. Tau蛋白聚集抑制劑
Methylene blue（亞甲藍(lán)，亞甲基藍(lán)，AbMole，M5783）可與Tau蛋白的聚集核心結(jié)合，抑制Tau原纖維的形成，并促進(jìn)已形成的聚集體解聚，Methylene blue被用于減少小鼠模型中Tau聚集物的沉積，改善神經(jīng)元的存活狀態(tài)。TRx0237（Leucomethylene blue mesylate，AbMole，M14554）是一種Methylene blue (亞甲基藍(lán))的一種還原形式，在阿爾茲海默癥動(dòng)物模型中的早期Tau蛋白的聚集表現(xiàn)出顯著的抑制活性。Curcumin（Diferuloylmethane，姜黃素，AbMole，M2198）是一種具有多種活性的天然產(chǎn)物，近期有研究發(fā)現(xiàn)Curcumin可抑制Tau蛋白的聚集。Lithium chloride（LiCl，氯化鋰，M9977）也是一種GSK3抑制劑，廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是AD模型的研究。
3. 靶向Tau蛋白的其它調(diào)節(jié)劑
Salsalate（Disalicylic acid，雙水楊酸酯，AbMole，M2998）是一種小分子非甾體抗炎劑，已被證明可以抑制Tau乙酰化。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Salsalate降低了海馬萎縮并減少了記憶缺陷。LY3372689（Ceperognastat，AbMole，M29407）是一種O-GlcNAcase (OGA) 酶抑制劑，O-GlcNAcase酶負(fù)責(zé)去除蛋白質(zhì)上的O-GlcNAc修飾。LY3372689通過抑制OGA，進(jìn)而增加Tau蛋白的O-GlcNAcylation水平，減少Tau蛋白在相關(guān)位點(diǎn)的磷酸化，降低Tau蛋白的聚集傾向。TPI-287（Abeotaxane，AbMole，M30686）是一種合成的紫杉烷衍生物，最初用于研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。TPI-287通過靶向微管蛋白（Tubulin），發(fā)揮微管穩(wěn)定作用。在正常神經(jīng)元中，Tau蛋白有助于微管的穩(wěn)定，而當(dāng)Tau蛋白功能失調(diào)時(shí)，微管會變得不穩(wěn)定，導(dǎo)致軸突運(yùn)輸受損。TPI-287通過穩(wěn)定微管，有助于補(bǔ)償因Tau蛋白功能失調(diào)導(dǎo)致的微管不穩(wěn)定性。在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，TPI-287能夠降低大腦中過度磷酸化的Tau蛋白水平，并改善認(rèn)知表現(xiàn)。Nicotinamide（Niacinamide，煙酰胺，AbMole，M4896）是NAD和NADP的活性成分，煙酰胺可以預(yù)防阿爾茨海默癥小鼠模型的認(rèn)知缺陷，并能降低磷酸化Tau蛋白（Thr231）在大腦中的濃度。此外，煙酰胺還能抑制大腦sirtuin脫乙酰酶，上調(diào)乙酰基α-微管蛋白、蛋白 p25 和 MAP2c，上述這些變化都與微管穩(wěn)定性的增加有關(guān)。
四、靶向線粒體功能障礙的調(diào)節(jié)劑
靶向細(xì)胞器（例如線粒體）是抑制阿爾茨海默癥的一種新方法，與目前主導(dǎo)研究的以蛋白質(zhì)為重點(diǎn)的策略不同。線粒體功能障礙在阿爾茨海默癥早期發(fā)生，促進(jìn)突觸損傷和細(xì)胞凋亡，并被認(rèn)為是神經(jīng)退化的重要因素[12]。 MitoQ（Mitoquinone，AbMole，M9068）是一種線粒體靶向抗氧化劑，能夠穿透線粒體并中和自由基，從而減少氧化應(yīng)激[13]。 Latrepirdine（Dimebolin，AbMole，M2231）是一種具有神經(jīng)保護(hù)、抗凋亡作用等多種活性的化合物，Dimebon抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，增加線粒體膜電位，改善ATP合成。Latrepirdine在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)的效果。除了上述幾種化合物，Resveratrol（SRT501，白藜蘆醇，AbMole，M2267）等也可以增強(qiáng)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激并抑制AD動(dòng)物模型中的退行性神經(jīng)變化。
五、靶向神經(jīng)炎癥的抑制劑
圖 5. Microglial FIT2 deficiency reduces Aβ load in the AD brain[15]
2. Small Struct. 2024, 5, 2400241.
圖 6. Inhibition of BACE1 by the LY2811376. A) SWV curves of incubation with different concentrations of LY2811376 (0, 0.01, 0.1, 1, and 10 μm)[16]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Marco Racchi, Michela Mazzucchelli, S. Carolina Lenzken, et al., Role of acetylcholinesterase inhibitors in the regulation of amyloid β precursor protein (AβPP) metabolism, Chemico-Biological Interactions 157-158 (2005) 335-338.
[2] Marta Goschorska, Izabela Gutowska, Irena Baranowska-Bosiacka, et al., Influence of Acetylcholinesterase Inhibitors Used in Alzheimer’s Disease Treatment on the Activity of Antioxidant Enzymes and the Concentration of Glutathione in THP-1 Macrophages under Fluoride-Induced Oxidative Stress, 16(1) (2019) 10.
[3] Jae-Kwon Jo, Gihyun Lee, Cong D. Nguyen, et al., Effects of Donepezil Treatment on Brain Metabolites, Gut Microbiota, and Gut Metabolites in an Amyloid Beta-Induced Cognitive Impairment Mouse Pilot Model, Molecules (Basel, Switzerland), 2022.
[4] N. M. Rozumna, V. V. Hanzha, E. A. Lukyanetz, Memantine protects the cultured rat hippocampal neurons treated by NMDA and amyloid β1-42, Frontiers in neuroscience 17 (2023) 1269664.
[5] A. Crestini, E. Carbone, R. Rivabene, et al., A Systematic Review on Drugs Acting as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists in the Treatment of Dementia, Cells 13(3) (2024).
[6] A. Delport, R. Hewer, The amyloid precursor protein: a converging point in Alzheimer's disease, Molecular neurobiology 59(7) (2022) 4501-4516.
[7] S. Singh, F. Yang, A. Sivils, et al., Amylin and Secretases in the Pathology and Treatment of Alzheimer's Disease, Biomolecules 12(7) (2022).
[8] A. E. Abdallah, Review on anti-alzheimer drug development: approaches, challenges and perspectives, RSC advances 14(16) (2024) 11057-11088.
[9] Y. J. Cheng, C. H. Lin, H. Y. Lane, From Menopause to Neurodegeneration-Molecular Basis and Potential Therapy, International journal of molecular sciences 22(16) (2021).
[10] Y. J. Kang, Y. N. Diep, M. Tran, et al., Therapeutic Targeting Strategies for Early- to Late-Staged Alzheimer's Disease, International journal of molecular sciences 21(24) (2020).
[11] J. Pitt, M. Thorner, D. Brautigan, et al., Protection against the synaptic targeting and toxicity of Alzheimer's-associated Aβ oligomers by insulin mimetic chiro-inositols, FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 27(1) (2013) 199-207.
[12] P. H. Reddy, M. F. Beal, Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease, Trends in molecular medicine 14(2) (2008) 45-53.
[13] S. Bhatia, R. Rawal, P. Sharma, et al., Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease: Opportunities for Drug Development, Current neuropharmacology 20(4) (2022) 675-692.
[14] D. Kothandan, D. S. Singh, G. Yerrakula, et al., Advanced Glycation End Products-Induced Alzheimer's Disease and Its Novel Therapeutic Approaches: A Comprehensive Review, Cureus 16(5) (2024) e61373.
[15] X. Wu, J. A. Miller, B. T. K. Lee, et al., Reducing microglial lipid load enhances β amyloid phagocytosis in an Alzheimer's disease mouse model, Science advances 11(6) (2025) eadq6038.
[16] Tao Cheng, Peifen Lu, Yixi Dong, et al., A Bilingual Nanobiosensor for Cross‐Category Integrated Decoding of the Beta‐Site Amyloid Precursor Protein‐Cleaving Enzyme 1–Aβ Oligomer Signaling Pathway, Small Structures 5(11) (2024).
一、神經(jīng)遞質(zhì)與信號通路調(diào)節(jié)劑
1. 乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑
AD的早期特征之一是基底前腦（BFB）區(qū)域中的膽堿能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放減少，進(jìn)而影響大腦多個(gè)區(qū)域中神經(jīng)元的功能活性，并最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。在動(dòng)物AD模型中，通過注射乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑可增加大腦中乙酰膽堿的水平，從而改改善上述狀況。在科研領(lǐng)域中，備受關(guān)注的AChE抑制劑有Donepezil（E2020，AbMole，M3601）、Rivastigmine（ENA 713，AbMole，M10928）、Galantamine（AbMole，M14548）、Tacrine（AbMole，M54846）等，它們可有效抑制AChE家族的活性。上述抑制劑除了能提高AD模型中的乙酰膽堿酶水平，還能抑制Aβ蛋白的產(chǎn)生，其機(jī)制如下：AChE抑制劑可通過升高乙酰膽堿的水平促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）通過非淀粉樣蛋白途徑代謝，減少Aβ肽的產(chǎn)生[1]；部分乙酰膽堿酯酶抑制劑如Donepezil（E2020）、Rivastigmine（ENA 713）等可通過增加乙酰膽堿水平間接抑制γ-分泌酶的活性。γ-分泌酶負(fù)責(zé)切割A(yù)PP產(chǎn)生Aβ肽，其活性的抑制可以減少Aβ蛋白的生成[2]。
圖 1. Donepezil可以改善Aβ25-35肽誘導(dǎo)的小鼠AD模型的水迷宮測試表現(xiàn)[3]
2. N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抑制劑
NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種離子型谷氨酸受體，廣泛表達(dá)于大腦的各個(gè)區(qū)域。NMDA受體的過度激活將導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號通路的紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和AD樣變化。NMDA受體拮抗劑如Memantine（AbMole，M3326）可通過抑制NMDA受體保護(hù)神經(jīng)元，在多種動(dòng)物模型（大鼠、小鼠）中表現(xiàn)出良好的AD抑制效果。例如Memantine可保護(hù)由Aβ1-40 誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元細(xì)胞損傷[4]。
圖 2. Memantine對淀粉樣β蛋白1-42處理的大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用示意圖[4]
3. 毒蕈堿受體（mAChR）激活劑
毒蕈堿受體（mAChR）在哺乳動(dòng)物的認(rèn)知功能中扮演著重要的角色，分為M1至M5五個(gè)亞型，廣泛分布于大腦皮層、海馬和基底神經(jīng)節(jié)等區(qū)域，與認(rèn)知功能密切相關(guān)。Blarcamesine（AbMole，M6203）和ML380（AbMole，M28716）是mAChR的激動(dòng)劑，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，減少Aβ蛋白對神經(jīng)元的毒性作用，這種調(diào)節(jié)作用有助于維持神經(jīng)元的正常功能，減少神經(jīng)退行性變化。
4. 煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）激動(dòng)劑
煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）激動(dòng)劑也是AD動(dòng)物模型研究中常用的一類工具化合物。ABT-089（Pozanicline，AbMole，M8553）是煙堿 α4β2和α6β2受體的激動(dòng)劑，可顯著改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能[5]。Varenicline（CP 526555，AbMole，M6268）、Isopronicline（TC-1734，ACD3480AbMole，M29693）作為α4β2或α7 nAChR的激動(dòng)劑可以在多種動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提供神經(jīng)保護(hù)以及增強(qiáng)突觸可塑性，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶[5]。
二、作用于淀粉樣蛋白（Aβ）的抑制劑
淀粉樣蛋白的異常聚集是AD的核心標(biāo)志之一。Aβ蛋白的異常產(chǎn)生和清除失衡導(dǎo)致其在腦內(nèi)聚集，形成寡聚體和原纖維并破壞突觸的結(jié)構(gòu)與功能。Aβ蛋白的形成是一個(gè)多步驟的蛋白水解過程，核心涉及淀粉樣前體蛋白（APP）的切割。APP是一種表達(dá)于神經(jīng)元表面的跨膜蛋白，在正常生理?xiàng)l件下，APP 更易被α-分泌酶切割。但當(dāng)APP被 β-分泌酶（如BACE1）首先切割時(shí)，則會產(chǎn)生 C 端片段（C99），C99則進(jìn)一步被γ-分泌酶切割后將產(chǎn)生不同長度的 Aβ肽段，包括Aβ1-40（約占 90%）和 Aβ1-42（約占 10%）。Aβ1-42 （Amyloid β-Peptide 1-42）因疏水性更強(qiáng)，更易發(fā)生錯(cuò)誤折疊并形成聚集物，也是動(dòng)物AD模型最常用的造模劑之一[6]。
圖 3. 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生示意圖[6]
1. Aβ蛋白合成抑制劑
β分泌酶抑制劑
β-分泌酶（也稱為β位點(diǎn)APP裂解酶; BACE1），是切割A(yù)PP并產(chǎn)生Aβ蛋白的起始和核心步驟。β-分泌酶在AD研究領(lǐng)域中一直是熱門靶點(diǎn)，Verubecestat (MK-8931，AbMole，M9386) 可通過高親和力結(jié)合BACE1的疏水位點(diǎn)，抑制其活性，Verubecestat在小鼠和靈長類動(dòng)物模型中顯著降低了腦脊液和大腦中的Aβ蛋白水平[7]。此外， AZD3293 (Lanabecestat，AbMole，M5227) 、Atabecestat (JNJ-54861911，AbMole，M10943) 、Elenbecestat (E2609，AbMole，M10942) 、Umibecestat（CNP520，AbMole，M28304）、LY2886721（AbMole，M1987）等也是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常用的β-分泌酶（BACE1）抑制劑。
γ分泌酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑
γ-分泌酶是負(fù)責(zé)Aβ生成最后一步的酶，也是AD研究的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。Semagacestat（LY450139，AbMole，M2277）是一種經(jīng)典的γ-分泌酶抑制劑（GSIs），通過抑制γ-分泌酶的活性，減少Aβ蛋白的產(chǎn)生。Avagacestat（BMS-708163，AbMole，M1947）則是一種選擇性的γ-分泌酶抑制劑，能夠在降低Aβ蛋白水平的同時(shí)減少對Notch信號通路的影響。Nirogacestat（PF-3084014，AbMole，M9041）是一種可以通過灌胃形式或混在動(dòng)物飲用水中給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的γ-分泌酶抑制劑，適合長期研究使用。Begacestat（GSI-953，AbMole，M3619）也是一種對Notch-1通路具有低抑制活性的γ-分泌酶抑制劑，能夠優(yōu)先抑制APP的切割，保留Notch1的信號。除了上述幾款抑制劑，LY-411575（LSN-411575，AbMole，M2130）、MK-0752（AbMole，M2120）等抑制劑也可用于動(dòng)物AD模型的研究，抑制Aβ的產(chǎn)生。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
α-分泌酶激活劑
α分泌酶活性的上調(diào)可以促進(jìn)APP 以非淀粉樣蛋白的形式切割，以此減少 Aβ蛋白的形成并增加可溶性結(jié)構(gòu)域（sAPPα）的產(chǎn)生。Etazolate（AbMole，M56752）是磷酸二酯酶 (PDE4) 抑制劑和GABAα受體調(diào)節(jié)劑，有文獻(xiàn)證實(shí)Etazolate可激活神經(jīng)元α分泌酶，在具體實(shí)驗(yàn)中Etazolate可以通過口服形式給與動(dòng)物，便于開展實(shí)驗(yàn)研究[7]。Bryostatin-1（苔蘚抑素1，AbMole，M7647）、Epigallocatechin Gallate（EGCG，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，AbMole，M4208）等調(diào)節(jié)劑可通過激活蛋白激酶C（PKC）提高α-分泌酶的活性，促進(jìn)APP的非淀粉樣蛋白途徑代謝[8]。Gemfibrozil（AbMole，CI-719，M7822）則可通過刺激ADAM10（α-分泌酶家族重要亞型）的啟動(dòng)子活性，增加ADAM10的表達(dá)，從而減少Aβ蛋白的產(chǎn)生。雌二醇（Estradiol，β-Estradiol，AbMole，M5625）是一種激素，最近的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過激活A(yù)kt和mTOR信號通路，增加α-分泌酶的活性，促進(jìn)APP的非淀粉樣蛋白途徑代謝[9]。
2. Aβ蛋白聚集抑制劑
Aβ蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要機(jī)制之一是聚集體的形成。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Aβ蛋白聚集抑制劑通過阻止Aβ蛋白的聚集，可減少后者對神經(jīng)元的毒性。銅和鋅離子等金屬離子在Aβ蛋白的聚集過程中起關(guān)鍵作用，Clioquinol（PBT1，AbMole，M5528）是一種羥基喹啉離子載體，可通過螯合上述金屬離子減少Aβ蛋白的聚集[10]。Scyllo-inositol（Scyllitol,AZD103, ELND-005，AbMole，M21016）可通過穩(wěn)定Aβ1-42的低聚態(tài)構(gòu)象，阻止Aβ蛋白的進(jìn)一步聚集。在動(dòng)物研究中，Scyllo-inositol（ELND-005）降低了可溶性和不溶性 Aβ1–40的濃度，并改善了突觸丟失和神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應(yīng)。此外，胰島素信號傳導(dǎo)在維持突觸功能和認(rèn)知功能中起著重要作用，Scyllo-inositol（AZD 103, ELND-005）還能增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力[11]。
三、靶向Tau蛋白的調(diào)節(jié)劑
Tau（微管相關(guān)蛋白Tau，MAPT）是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，主要的生理功能是與微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管。在阿爾茨海默癥中，Tau蛋白異常磷酸化，產(chǎn)生對神經(jīng)元有害的聚集體（神經(jīng)原纖維纏結(jié)）。以Tau蛋白為靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)劑主要分為兩類，第一類是調(diào)節(jié)Tau磷酸化相關(guān)的信號通路、激酶或者去磷酸化酶（如GSK3、PP2A等）；第二類則是抑制磷酸化Tau蛋白形成纏結(jié)。
1. Tau蛋白磷酸化調(diào)節(jié)劑
Valproic acid（AbMole，M1876）、SB216763（AbMole，M2061）、Tideglusib （NP-12，NP031112，AbMole，M2306）等化合物是高效的GSK3抑制劑，可通過抑制GSK-3β的活性，減少Tau蛋白在多個(gè)位點(diǎn)（如 Ser396、Thr231）的磷酸化。在動(dòng)物模型中，這類抑制劑可降低Tau磷酸化水平，并改善與Tau相關(guān)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常。還有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 5（CDK5）在神經(jīng)元中過度激活時(shí)會導(dǎo)致Tau磷酸化。Roscovitine（Seliciclib, CYC202，AbMole，M1974）可特異性抑制CDK5的活性，在實(shí)驗(yàn)中能減少Tau磷酸化產(chǎn)物的生成。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是Tau去磷酸化的主要酶類，F(xiàn)orskolin被文獻(xiàn)證實(shí)可以通過激活PP2A，增強(qiáng)Tau的去磷酸化。Davunetide（NAP，AbMole，M29256）是一種由8個(gè)氨基酸組成的多肽，來源于活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白 (ADNP)。Davunetide已在阿爾茨海默癥動(dòng)物模型中進(jìn)行了測試，并表現(xiàn)出調(diào)節(jié)微管組裝，以及抑制Tau過度磷酸化和減少Aβ蛋白等功能。
2. Tau蛋白聚集抑制劑
Methylene blue（亞甲藍(lán)，亞甲基藍(lán)，AbMole，M5783）可與Tau蛋白的聚集核心結(jié)合，抑制Tau原纖維的形成，并促進(jìn)已形成的聚集體解聚，Methylene blue被用于減少小鼠模型中Tau聚集物的沉積，改善神經(jīng)元的存活狀態(tài)。TRx0237（Leucomethylene blue mesylate，AbMole，M14554）是一種Methylene blue (亞甲基藍(lán))的一種還原形式，在阿爾茲海默癥動(dòng)物模型中的早期Tau蛋白的聚集表現(xiàn)出顯著的抑制活性。Curcumin（Diferuloylmethane，姜黃素，AbMole，M2198）是一種具有多種活性的天然產(chǎn)物，近期有研究發(fā)現(xiàn)Curcumin可抑制Tau蛋白的聚集。Lithium chloride（LiCl，氯化鋰，M9977）也是一種GSK3抑制劑，廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是AD模型的研究。
3. 靶向Tau蛋白的其它調(diào)節(jié)劑
Salsalate（Disalicylic acid，雙水楊酸酯，AbMole，M2998）是一種小分子非甾體抗炎劑，已被證明可以抑制Tau乙酰化。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Salsalate降低了海馬萎縮并減少了記憶缺陷。LY3372689（Ceperognastat，AbMole，M29407）是一種O-GlcNAcase (OGA) 酶抑制劑，O-GlcNAcase酶負(fù)責(zé)去除蛋白質(zhì)上的O-GlcNAc修飾。LY3372689通過抑制OGA，進(jìn)而增加Tau蛋白的O-GlcNAcylation水平，減少Tau蛋白在相關(guān)位點(diǎn)的磷酸化，降低Tau蛋白的聚集傾向。TPI-287（Abeotaxane，AbMole，M30686）是一種合成的紫杉烷衍生物，最初用于研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。TPI-287通過靶向微管蛋白（Tubulin），發(fā)揮微管穩(wěn)定作用。在正常神經(jīng)元中，Tau蛋白有助于微管的穩(wěn)定，而當(dāng)Tau蛋白功能失調(diào)時(shí)，微管會變得不穩(wěn)定，導(dǎo)致軸突運(yùn)輸受損。TPI-287通過穩(wěn)定微管，有助于補(bǔ)償因Tau蛋白功能失調(diào)導(dǎo)致的微管不穩(wěn)定性。在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，TPI-287能夠降低大腦中過度磷酸化的Tau蛋白水平，并改善認(rèn)知表現(xiàn)。Nicotinamide（Niacinamide，煙酰胺，AbMole，M4896）是NAD和NADP的活性成分，煙酰胺可以預(yù)防阿爾茨海默癥小鼠模型的認(rèn)知缺陷，并能降低磷酸化Tau蛋白（Thr231）在大腦中的濃度。此外，煙酰胺還能抑制大腦sirtuin脫乙酰酶，上調(diào)乙酰基α-微管蛋白、蛋白 p25 和 MAP2c，上述這些變化都與微管穩(wěn)定性的增加有關(guān)。
四、靶向線粒體功能障礙的調(diào)節(jié)劑
靶向細(xì)胞器（例如線粒體）是抑制阿爾茨海默癥的一種新方法，與目前主導(dǎo)研究的以蛋白質(zhì)為重點(diǎn)的策略不同。線粒體功能障礙在阿爾茨海默癥早期發(fā)生，促進(jìn)突觸損傷和細(xì)胞凋亡，并被認(rèn)為是神經(jīng)退化的重要因素[12]。 MitoQ（Mitoquinone，AbMole，M9068）是一種線粒體靶向抗氧化劑，能夠穿透線粒體并中和自由基，從而減少氧化應(yīng)激[13]。 Latrepirdine（Dimebolin，AbMole，M2231）是一種具有神經(jīng)保護(hù)、抗凋亡作用等多種活性的化合物，Dimebon抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，增加線粒體膜電位，改善ATP合成。Latrepirdine在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)的效果。除了上述幾種化合物，Resveratrol（SRT501，白藜蘆醇，AbMole，M2267）等也可以增強(qiáng)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激并抑制AD動(dòng)物模型中的退行性神經(jīng)變化。
圖 4. AD模型中與線粒體功能的破壞[13]
五、靶向神經(jīng)炎癥的抑制劑
在阿爾茨海默癥（AD）的形成機(jī)制中，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能衰退的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。這種炎癥反應(yīng)主要由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活及促炎因子的過度釋放介導(dǎo)，并與β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白聚集形成惡性循環(huán)。Masitinib（AB1010，AbMole，M1838）是一種新型的，具有口服活性的Kit和PDGFRα/β抑制劑，可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活來減輕神經(jīng)炎癥，可用于研究動(dòng)物AD模型。Triolex（NE3107，AbMole，M40910）、Selnoflast（RO-7486967，AbMole，M54582）等免疫調(diào)節(jié)劑也在AD研究中有著重要的應(yīng)用。Azeliragon（TTP488，AbMole，M9483）是一種RAGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物受體）抑制劑，Azeliragon通過與RAGE的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域競爭結(jié)合，阻止RAGE與其配體（如Aβ、AGEs、HMGB1和S100B）的結(jié)合，從而抑制RAGE的激活，這種抑制作用可以減少炎癥信號的傳導(dǎo)，減輕神經(jīng)炎癥。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Azeliragon顯著減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Aβ沉積和炎癥標(biāo)志物（如TNF-α、TGF-β和IL-1）的表達(dá)，并改善了認(rèn)知功能[14]。
范例詳解
1. Sci Adv. 2025 Feb 7;11(6):eadq6038.
南洋理工大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述研究中探究了阿爾茨海默癥（AD）小鼠模型中腦內(nèi)巨噬細(xì)胞（包括小膠質(zhì)細(xì)胞和邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞，BAMs）的脂滴（LDs）積累與 β 淀粉樣蛋白（Aβ）清除功能的關(guān)系，核心發(fā)現(xiàn)如下：AD模型小鼠（APP-KI）中，靠近 Aβ 斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞（尤其是CD11c⁺激活亞型）和 CD206⁺BAMs脂滴積累顯著增多。小膠質(zhì)細(xì)胞的脂滴含量與吞噬 Aβ蛋白、凋亡細(xì)胞的能力呈負(fù)相關(guān)，脂滴積累導(dǎo)致其吞噬功能受損。AbMole的Methoxy-XO4（AbMole，M6952）是一種能穿過血腦屏障的熒光探針，可特異性標(biāo)記腦內(nèi)的 Aβ。在上述文章中被實(shí)驗(yàn)人員用于探究小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ蛋白的吞噬能力：通過檢測小膠質(zhì)細(xì)胞對 Methoxy-XO4 標(biāo)記的Aβ的攝取率，直接評估小膠質(zhì)細(xì)胞的體內(nèi)Aβ吞噬活性[15]。
圖 5. Microglial FIT2 deficiency reduces Aβ load in the AD brain[15]
2. Small Struct. 2024, 5, 2400241.
中國科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)研究所、山東第一醫(yī)科大學(xué)的科研人員在該文章中，開發(fā)了一種序列響應(yīng)肽-DNA（SRPD）納米生物傳感器，用于檢測阿爾茨海默癥（AD）相關(guān)的淀粉樣蛋白信號通路中的上游分子β-分泌酶（BACE1）的活性和下游β淀粉樣蛋白寡聚體（Aβ蛋白）的水平。由AbMole提供的LY2811376 （AbMole，M2172）作為一種已知的高效 BACE1 抑制劑，在該研究中作為陽性對照，用于驗(yàn)證上述傳感器對BACE1活性的檢測能力：通過檢測不同濃度的LY2811376 處理后檢測傳感器的信號變化，證明該傳感器可檢測到BACE1的蛋白酶活性變化[16]。
圖 6. Inhibition of BACE1 by the LY2811376. A) SWV curves of incubation with different concentrations of LY2811376 (0, 0.01, 0.1, 1, and 10 μm)[16]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Marco Racchi, Michela Mazzucchelli, S. Carolina Lenzken, et al., Role of acetylcholinesterase inhibitors in the regulation of amyloid β precursor protein (AβPP) metabolism, Chemico-Biological Interactions 157-158 (2005) 335-338.
[2] Marta Goschorska, Izabela Gutowska, Irena Baranowska-Bosiacka, et al., Influence of Acetylcholinesterase Inhibitors Used in Alzheimer’s Disease Treatment on the Activity of Antioxidant Enzymes and the Concentration of Glutathione in THP-1 Macrophages under Fluoride-Induced Oxidative Stress, 16(1) (2019) 10.
[3] Jae-Kwon Jo, Gihyun Lee, Cong D. Nguyen, et al., Effects of Donepezil Treatment on Brain Metabolites, Gut Microbiota, and Gut Metabolites in an Amyloid Beta-Induced Cognitive Impairment Mouse Pilot Model, Molecules (Basel, Switzerland), 2022.
[4] N. M. Rozumna, V. V. Hanzha, E. A. Lukyanetz, Memantine protects the cultured rat hippocampal neurons treated by NMDA and amyloid β1-42, Frontiers in neuroscience 17 (2023) 1269664.
[5] A. Crestini, E. Carbone, R. Rivabene, et al., A Systematic Review on Drugs Acting as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists in the Treatment of Dementia, Cells 13(3) (2024).
[6] A. Delport, R. Hewer, The amyloid precursor protein: a converging point in Alzheimer's disease, Molecular neurobiology 59(7) (2022) 4501-4516.
[7] S. Singh, F. Yang, A. Sivils, et al., Amylin and Secretases in the Pathology and Treatment of Alzheimer's Disease, Biomolecules 12(7) (2022).
[8] A. E. Abdallah, Review on anti-alzheimer drug development: approaches, challenges and perspectives, RSC advances 14(16) (2024) 11057-11088.
[9] Y. J. Cheng, C. H. Lin, H. Y. Lane, From Menopause to Neurodegeneration-Molecular Basis and Potential Therapy, International journal of molecular sciences 22(16) (2021).
[10] Y. J. Kang, Y. N. Diep, M. Tran, et al., Therapeutic Targeting Strategies for Early- to Late-Staged Alzheimer's Disease, International journal of molecular sciences 21(24) (2020).
[11] J. Pitt, M. Thorner, D. Brautigan, et al., Protection against the synaptic targeting and toxicity of Alzheimer's-associated Aβ oligomers by insulin mimetic chiro-inositols, FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 27(1) (2013) 199-207.
[12] P. H. Reddy, M. F. Beal, Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease, Trends in molecular medicine 14(2) (2008) 45-53.
[13] S. Bhatia, R. Rawal, P. Sharma, et al., Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease: Opportunities for Drug Development, Current neuropharmacology 20(4) (2022) 675-692.
[14] D. Kothandan, D. S. Singh, G. Yerrakula, et al., Advanced Glycation End Products-Induced Alzheimer's Disease and Its Novel Therapeutic Approaches: A Comprehensive Review, Cureus 16(5) (2024) e61373.
[15] X. Wu, J. A. Miller, B. T. K. Lee, et al., Reducing microglial lipid load enhances β amyloid phagocytosis in an Alzheimer's disease mouse model, Science advances 11(6) (2025) eadq6038.
[16] Tao Cheng, Peifen Lu, Yixi Dong, et al., A Bilingual Nanobiosensor for Cross‐Category Integrated Decoding of the Beta‐Site Amyloid Precursor Protein‐Cleaving Enzyme 1–Aβ Oligomer Signaling Pathway, Small Structures 5(11) (2024).
- Hepcidin-25的作用機(jī)制及在炎癥、心血管與腫瘤等動(dòng)物模型中的應(yīng)用
- Klotho蛋白的分子形式、功能及其在疾病與衰老進(jìn)程中的核心作用
- 二甲雙胍(Metformin)在代謝、腫瘤、衰老與神經(jīng)疾病動(dòng)物模型中的作用
- Romidepsin作為HDAC1/2抑制劑在細(xì)胞分化與損傷修復(fù)中的作用
- 白細(xì)胞介素-2(IL-2)的功能、信號調(diào)控機(jī)制及對免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控的雙面性
- 腫瘤/纖維化EMT研究中mIHC染色指標(biāo)的組合及選擇方法
- Hepcidin-25(鐵調(diào)素)在鐵代謝與免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)機(jī)制
- Vadimezan作為多功能STING激動(dòng)劑與血管破壞劑的作用機(jī)制
Copyright(C) 1998-2025 生物器材網(wǎng) 電話：021-64166852;13621656896 E-mail：info@bio-equip.com