脂肪酸感受器GPR40的介紹及其在代謝藥物開發(fā)中的應(yīng)用
在代謝性疾病藥物研發(fā)的世界里，GPR40（又名自由脂肪酸受體1，F(xiàn)ree Fatty Acid Receptor 1, FFAR1）曾一度被視為治療2型糖尿病（T2DM）的“明星靶點(diǎn)”。然而，它的故事并非一帆風(fēng)順——從輝煌登場(chǎng)、黯然退場(chǎng)，到如今的“二次崛起”，GPR40正以新的方式回歸研究與資本視野。
一、什么是GPR40？
GPR40是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達(dá)在胰腺β細(xì)胞和腸道L細(xì)胞中，能被中長鏈游離脂肪酸（C8–C22）激活。當(dāng)被激活時(shí)，GPR40通過Gq/11蛋白通路刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子上升，從而增強(qiáng)葡萄糖依賴性的胰島素分泌。在腸道中，它還能促進(jìn)GLP-1、GIP等腸促胰素的釋放。這意味著：GPR40既能促進(jìn)胰島功能，又能調(diào)節(jié)腸-胰軸，對(duì)糖尿病、肥胖和代謝綜合征都有潛在作用。
二、曾經(jīng)的“明星藥”——TAK-875的興衰
2013年，武田制藥（Takeda）開發(fā)的TAK-875（Fasiglifam）在臨床II/III期顯示顯著降糖效果，可降低HbA1c約1.1%，并減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)業(yè)界稱其為“口服GLP-1替代品”。然而，命運(yùn)多舛——后期試驗(yàn)中出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）信號(hào)，項(xiàng)目被迫終止。這一事件讓整個(gè)領(lǐng)域按下暫停鍵，也讓人開始反思：‘問題出在靶點(diǎn)，還是化合物？’后續(xù)研究揭示：TAK-875的代謝產(chǎn)物（acyl-glucuronide）可能與肝毒性相關(guān)，并非GPR40本身有害。這為靶點(diǎn)重啟埋下伏筆。
三、復(fù)興的信號(hào)：新一代GPR40激動(dòng)劑
過去兩年，隨著偏向性激動(dòng)劑（biased agonist）與腸道限制型化合物（gut-restricted ligand）概念興起，GPR40再次成為熱點(diǎn)。
• CPL207280（Celon Pharma）——最新完成Phase I試驗(yàn)，安全性良好，無明顯肝毒信號(hào)；計(jì)劃用于T2D治療。
• SCO-267（Scohia Pharma）——作為全激動(dòng)劑/AgoPAM，可同時(shí)激活Gq與Gs通路，在動(dòng)物中顯示降糖+減重+改善脂肪肝的潛力。
• Ildong與Hyundai Pharma——正在推進(jìn)β-arrestin偏向性激動(dòng)劑研究，希望兼顧療效與安全性。
此外，Kallyope等公司布局了“腸-腦軸”型GPR40激動(dòng)劑專利，利用腸道L細(xì)胞釋放GLP-1/GIP來達(dá)到代謝調(diào)節(jié)，而系統(tǒng)暴露極低，從根源上規(guī)避肝毒風(fēng)險(xiǎn)。
四、科學(xué)與策略的“再平衡”
新一代研發(fā)不再盲目追求“強(qiáng)激動(dòng)”，而是強(qiáng)調(diào)信號(hào)平衡與組織選擇性：
Gq通路：促進(jìn)胰島素分泌（主效應(yīng)）
Gs通路：增強(qiáng)cAMP/PKA信號(hào)，協(xié)同降糖
β-arrestin通路：調(diào)節(jié)長期代謝與受體內(nèi)化
“多通路協(xié)調(diào) + 局部靶向”成為新趨勢(shì)。藥企也逐漸采用腸道局部釋放、化學(xué)去風(fēng)險(xiǎn)化、早期代謝毒性評(píng)估等綜合策略，重新定義GPR40藥物設(shè)計(jì)邏輯。
五、從降糖到代謝重塑的未來
GPR40的潛力早已超越單純的血糖控制。其在脂質(zhì)代謝、肝臟脂肪沉積、食欲調(diào)控與腸促胰素分泌中的作用，讓研究者看到更廣闊的前景。隨著GLP-1、GIP、FGF21等多靶點(diǎn)藥物爆發(fā)，GPR40的重新定位有望成為下一代多通路代謝調(diào)節(jié)療法的重要拼圖。
結(jié)語
GPR40 的故事提醒我們：真正的創(chuàng)新，不在于第一次“發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)”，而在于如何重新理解它的機(jī)制。隨著靶點(diǎn)偏向性、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與腸-腦-胰協(xié)同機(jī)制的不斷深入，這個(gè)曾被冷落的“自由脂肪酸感受器”，或許將以新的方式，重塑代謝藥物的未來。
格寧生物GPR40相關(guān)細(xì)胞
ScreeNingBio Insight ｜ 代謝藥物前沿
一、什么是GPR40？
GPR40是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達(dá)在胰腺β細(xì)胞和腸道L細(xì)胞中，能被中長鏈游離脂肪酸（C8–C22）激活。當(dāng)被激活時(shí)，GPR40通過Gq/11蛋白通路刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子上升，從而增強(qiáng)葡萄糖依賴性的胰島素分泌。在腸道中，它還能促進(jìn)GLP-1、GIP等腸促胰素的釋放。這意味著：GPR40既能促進(jìn)胰島功能，又能調(diào)節(jié)腸-胰軸，對(duì)糖尿病、肥胖和代謝綜合征都有潛在作用。
2013年，武田制藥（Takeda）開發(fā)的TAK-875（Fasiglifam）在臨床II/III期顯示顯著降糖效果，可降低HbA1c約1.1%，并減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)時(shí)業(yè)界稱其為“口服GLP-1替代品”。然而，命運(yùn)多舛——后期試驗(yàn)中出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）信號(hào)，項(xiàng)目被迫終止。這一事件讓整個(gè)領(lǐng)域按下暫停鍵，也讓人開始反思：‘問題出在靶點(diǎn)，還是化合物？’后續(xù)研究揭示：TAK-875的代謝產(chǎn)物（acyl-glucuronide）可能與肝毒性相關(guān)，并非GPR40本身有害。這為靶點(diǎn)重啟埋下伏筆。
三、復(fù)興的信號(hào)：新一代GPR40激動(dòng)劑
過去兩年，隨著偏向性激動(dòng)劑（biased agonist）與腸道限制型化合物（gut-restricted ligand）概念興起，GPR40再次成為熱點(diǎn)。
• CPL207280（Celon Pharma）——最新完成Phase I試驗(yàn)，安全性良好，無明顯肝毒信號(hào)；計(jì)劃用于T2D治療。
• SCO-267（Scohia Pharma）——作為全激動(dòng)劑/AgoPAM，可同時(shí)激活Gq與Gs通路，在動(dòng)物中顯示降糖+減重+改善脂肪肝的潛力。
• Ildong與Hyundai Pharma——正在推進(jìn)β-arrestin偏向性激動(dòng)劑研究，希望兼顧療效與安全性。
四、科學(xué)與策略的“再平衡”
新一代研發(fā)不再盲目追求“強(qiáng)激動(dòng)”，而是強(qiáng)調(diào)信號(hào)平衡與組織選擇性：
Gq通路：促進(jìn)胰島素分泌（主效應(yīng)）
Gs通路：增強(qiáng)cAMP/PKA信號(hào)，協(xié)同降糖
β-arrestin通路：調(diào)節(jié)長期代謝與受體內(nèi)化
“多通路協(xié)調(diào) + 局部靶向”成為新趨勢(shì)。藥企也逐漸采用腸道局部釋放、化學(xué)去風(fēng)險(xiǎn)化、早期代謝毒性評(píng)估等綜合策略，重新定義GPR40藥物設(shè)計(jì)邏輯。
五、從降糖到代謝重塑的未來
GPR40的潛力早已超越單純的血糖控制。其在脂質(zhì)代謝、肝臟脂肪沉積、食欲調(diào)控與腸促胰素分泌中的作用，讓研究者看到更廣闊的前景。隨著GLP-1、GIP、FGF21等多靶點(diǎn)藥物爆發(fā)，GPR40的重新定位有望成為下一代多通路代謝調(diào)節(jié)療法的重要拼圖。
結(jié)語
GPR40 的故事提醒我們：真正的創(chuàng)新，不在于第一次“發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)”，而在于如何重新理解它的機(jī)制。隨著靶點(diǎn)偏向性、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與腸-腦-胰協(xié)同機(jī)制的不斷深入，這個(gè)曾被冷落的“自由脂肪酸感受器”，或許將以新的方式，重塑代謝藥物的未來。
格寧生物GPR40相關(guān)細(xì)胞
ScreeNingBio Insight ｜ 代謝藥物前沿
- 間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)、機(jī)制、功能、在疾病研究中的應(yīng)用及常見疑問解答
- 小膠質(zhì)細(xì)胞在體外細(xì)胞模型、體內(nèi)動(dòng)物模型及體內(nèi)成像技術(shù)研究中的作用
- 文獻(xiàn)解讀：PCSK9通過LIN28A/HES5/JMY軸引發(fā)神經(jīng)管畸形的研究
- NETosis中性粒細(xì)胞胞外陷阱的機(jī)制、分型特征與在腫瘤研究中的價(jià)值
- HepG2、SMMC-7721、Hep3B、Huh-7肝癌細(xì)胞系培養(yǎng)合集
- HCT116、HT-29、SW620、LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞系培養(yǎng)合集
- 巨噬細(xì)胞的微環(huán)境調(diào)控機(jī)制、研究新技術(shù)及在疾病治療中的應(yīng)用
- 大鼠腦間質(zhì)細(xì)胞DITNC1培養(yǎng)使用說明書
Copyright(C) 1998-2025 生物器材網(wǎng) 電話：021-64166852;13621656896 E-mail：info@bio-equip.com