巨噬細胞的微環境調控機制、研究新技術及在疾病治療中的應用

免疫系統的“多面手”不僅吞噬入侵者，更是組織平衡的調解員。巨噬細胞作為先天免疫系統的核心組成部分，長期以來一直被視為簡單的“清道夫”細胞。然而，近年來研究發現，巨噬細胞具有驚人的可塑性和多樣性，幾乎參與所有生理和病理過程。它們不僅能夠吞噬病原體和細胞碎片，還在組織發育、穩態維持、修復和免疫調節中發揮關鍵作用。隨著新技術的發展，巨噬細胞研究正進入一個全新的階段，揭示了這些細胞前所未有的復雜性。

一、微環境與巨噬細胞異質性
巨噬細胞的功能高度依賴于其所處的微環境。不同組織中的巨噬細胞表現出不同的表面抗原和受體特征，甚至在同一組織的不同區域，巨噬細胞也顯示出明顯的表型差異。研究表明，經腹腔注射LPS的小鼠腹腔巨噬細胞與體外LPS處理的同類細胞在形態及吞噬殺菌能力上存在明顯差異，這直接證實了微環境對巨噬細胞表型的深遠影響。

最近的一項突破性研究發現了一類特異性富集于肝臟匯管區的巨噬細胞新亞群（LPAM），它們通過抑制中性粒細胞浸潤延緩非酒精性脂肪性肝炎的進展，并參與維持交感神經結構的完整性。這一發現凸顯了巨噬細胞的空間定位與其特殊功能之間的密切聯系。

二、巨噬細胞研究的新技術方法
1、基于原子力顯微鏡與深度學習的機械表型解碼
中國科學院深圳先進技術研究院開發了一種結合原子力顯微鏡（AFM）與深度學習的新方法，用于無標記、非侵入性地解析人類巨噬細胞的力學表型。該技術能在單細胞水平上捕捉巨噬細胞在不同激活狀態下的形態和納米力學特征，如楊氏模量、粘附力和球形度，并通過深度神經網絡實現對巨噬細胞M0、M1和M2功能表型的動態分類。這種方法突破了傳統免疫表型識別手段的技術瓶頸，為免疫監測和炎癥疾病診斷提供了新工具。

2、三維介觀成像與單細胞測序的結合
整合全肝葉成像與單細胞RNA測序分析，研究人員能夠精確定位特定巨噬細胞亞群在組織中的空間分布并分析其功能特性。這種多維分析方法為了解具有特定空間定位的免疫細胞的功能提供了強大工具，極大地促進了我們對巨噬細胞異質性的理解。

表：巨噬細胞研究中的新技術比較

三、巨噬細胞的代謝適應性研究
一項由法國國家科學研究中心和科羅拉多大學合作進行的研究發現了巨噬細胞令人驚訝的代謝能力：它們可以將被吞噬的細菌直接轉化為自身代謝所需的營養來源。更值得注意的是，巨噬細胞從死亡細菌中提取營養的效率高于活菌。這種差異可能與巨噬細胞內部的一種調控機制有關，當吞噬活菌時，該機制會限制巨噬細胞從活菌中獲取營養，這可能是一種保護機制，防止潛在危險成分的攝入或過度炎癥反應。

這項發現不僅揭示了巨噬細胞在感染環境中的生存策略，也為應對抗生素耐藥性及研發新型疫苗或抗生素開拓了新思路。

四、巨噬細胞與其他免疫細胞的相互作用
1、巨噬細胞與肥大細胞的跨細胞調控
最新研究發現，肥大細胞通過分泌顆粒被巨噬細胞吞噬后，可顯著提升巨噬細胞多功能活性，并誘導兼具經典激活（M1）與替代激活（M2）特征的非典型極化狀態。

這種通過顆粒介導的“細胞間包裹體傳遞”機制，賦予巨噬細胞更強的環境適應能力和多功能性。在銀屑病皮損中觀察到的相同現象，為開發靶向MC-Mph軸的治療策略提供了轉化醫學依據。

2、hiPS來源巨噬細胞在抗腫瘤免疫中的應用
浙江理工大學的研究團隊開發了通過人誘導性多能干細胞（hiPS）分化為巨噬細胞（hiPS-Mφ）的方法，解決了傳統巨噬細胞來源限制的問題。

研究發現，hiPS-Mφ與肺癌細胞共培養后，能顯著降低肺癌細胞活力并誘導腫瘤細胞凋亡。隨著hiPS-Mφ比例的增加，對肺癌細胞的抑制效果更為顯著，同時改變了腫瘤微環境，使其從免疫抑制狀態轉變為炎性環境。這一研究為巨噬細胞應用于肺癌及其他癌癥治療策略提供了新的思路。

表：hiPS-Mφ與肺癌細胞共培養的效果（參考）

圖 巨噬細胞的雙重角色：兼具抗腫瘤與促腫瘤效應[1]

五、巨噬細胞研究的未來方向
隨著研究技術的不斷進步，巨噬細胞研究正朝著更加精細化、動態化和個體化的方向發展。未來研究重點可能包括：

巨噬細胞能量代謝與免疫功能的關聯：深入了解巨噬細胞如何根據不同環境調節代謝途徑，以及代謝重編程如何影響其免疫功能；

巨噬細胞異質性的臨床意義：探索不同巨噬細胞亞群在特定疾病中的具體作用，以及它們作為診斷標志物或治療靶點的潛力；

巨噬細胞工程化治療策略：利用基因編輯技術和細胞重編程技術，開發基于巨噬細胞的細胞治療方法，用于癌癥、自身免疫性疾病和感染性疾病的治療；

神經-免疫相互作用：深入研究巨噬細胞與神經系統的雙向溝通機制，特別是在炎癥性和神經退行性疾病中的意義。

巨噬細胞研究已經遠遠超越了傳統的“清道夫”概念，這些細胞實際上是高度專業化、適應性強且功能多樣的免疫調節者。隨著新技術的涌現，我們對巨噬細胞復雜性的理解正在不斷加深，為多種疾病的治療開辟了新的途徑。對研究人員而言，現在是一個探索巨噬細胞生物學的黃金時代，每一個新發現都可能成為解開人類疾病機制的關鍵。

巨噬細胞研究的未來在于理解它們如何與環境對話。正如最新研究發現的那樣，肝臟匯管區的巨噬細胞新亞群不僅調控炎癥，還與神經結構保護密切相關，這種跨系統的相互作用正在重新定義我們對免疫系統的認知。

參考文獻：
[1] Macrophage Polarity and Disease Control. DOI: 10.3390/ijms23010144

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